«Выявление этого причинного дефекта может помочь предложить будущие молекулярные методы лечения, которые обходят дефект гена и восстанавливают производство клеток крови», — сказал со-руководитель исследования Хакон Хаконарсон, доктор медицины, доктор философии, директор Центра прикладной геномики в Детском центре. Больница Филадельфии (CHOP).Хаконарсон и коллеги из CHOP совместно с австралийскими учеными работали над исследованием, опубликованным 9 сентября в журнале Blood.
«Мы в восторге от этого открытия, которое продвинуло наше понимание определенных генных мутаций и причинно-следственной связи с конкретными заболеваниями», — сказала соруководитель исследования Трейси Брайан, доктор философии, руководитель отдела клеточной биологии Детского медицинского центра. Исследовательский институт в Вестмиде, Новый Южный Уэльс, Австралия.
Исследовательская группа изучила австралийскую семью с апластической анемией и другими заболеваниями крови, включая лейкоз. Хаконарсон и ведущий аналитик Йиран Гуо, доктор философии, вместе с экспертами по геномике из BGI-Shenzhen выполнили полное экзомное секвенирование ДНК из семей и определили унаследованную мутацию гена ACD, который кодирует теломер-связывающий белок TPP1. .Теломеры, сложные структуры, состоящие из ДНК и белка, расположены на концах хромосом, где они защищают стабильность хромосом. Их иногда сравнивают с пластиковыми наконечниками на концах шнурков, которые предотвращают истирание шнурков.
Теломеры укорачиваются после каждого деления клетки и постепенно теряют свою защитную функцию. Стареющие клетки с их укороченными теломерами становятся все более уязвимыми для повреждения ДНК и гибели клеток. Помимо процесса старения, некоторые наследственные и приобретенные нарушения могут укорачивать теломеры и повреждать быстро делящиеся кроветворные клетки, образующиеся в костном мозге. Это приводит к недостаточности костного мозга, одним из примеров которой является апластическая анемия.
Команда Брайана исследовала функцию гена ACD. Они определили, что мутация укорачивает теломеры и нарушает способность теломер привлекать фермент теломеразу, который противодействует укорочению теломер и, таким образом, защищает клетки.В текущем исследовании исследователи показали, что мутация ACD изменяет теломер-связывающий белок TPP1, нарушая взаимодействия между теломерами и теломеразой. Без доступа к теломеразе, которая помогает поддерживать теломеры, клетки крови теряют свою структурную целостность и умирают, что приводит к отказу костного мозга и апластической анемии.
Ранее было обнаружено, что девять других генов играют роль в нарушениях функции костного мозга. Текущее исследование добавляет ACD к списку, впервые было показано, что ген играет вызывающую болезнь роль.
«Это улучшенное понимание основных молекулярных механизмов может предложить новые подходы к лечению таких заболеваний, как апластическая анемия», — сказал Хаконарсон. «Например, исследователи могут определить другие возможности для привлечения теломеразы к теломерам для восстановления их защитной функции».