На мышиных моделях синдрома Ретта, который у людей в подавляющем большинстве наблюдается у женщин, исследователи продемонстрировали, как отказ Mecp2, мышиного эквивалента одноименного гена человека, имеет биологические последствия, которые не позволяют взрослым самкам учиться собирать новорожденных щенков в первые дни после их рождения.«Собирание щенков — хорошо изученное поведение у грызунов и отличный способ проверить влияние мутаций Mecp2 на мозг у женщин детородного возраста», — объясняет доцент CSHL Стивен Ши, возглавлявший исследовательскую группу.«Хотя многие люди с синдромом Ретта с раннего возраста имеют серьезные физические недостатки, они часто доживают до зрелого возраста», — отмечает Кирти Кришнан, доктор философии, ныне работающая в Университете Теннесси в Ноксвилле, которая вместе с Билли Лау, доктором философии. , выполнял большую часть работы в качестве исследователей с докторской степенью в CSHL. «Это первое известное нам исследование синдрома Ретта, в котором изучается, как функции мозга, связанные с естественным поведением, основанным на опыте, влияют на мозг взрослой женщины», — говорит Кришнан.
Команда обнаружила, что в течение пяти дней после рождения детенышей требуется нормальная экспрессия гена Mecp2, чтобы взрослые самки научились собирать своенравных детенышей в гнездо. В видеороликах, показанных здесь, сравнивается выученное поведение по извлечению щенков у здоровых взрослых самок с неспособностью самок с нарушенной экспрессией Mecp2 выучить задание, когда их помещают в ту же клетку, что и здоровая мама.Команда связала эту неспособность к обучению с каскадом отказов на молекулярном уровне.
Эти проблемы начинаются, когда как пораженные, так и здоровые самки увеличивают выработку фермента, называемого GAD67. Фермент, в свою очередь, стимулирует синтез нейромедиатора ГАМК.
Эти события, по-видимому, привели к нарушению нормальной нервной пластичности у пораженных самок. Центральное место в этом дефиците занимали так называемые PV + нейроны, которые выделяют ГАМК в слуховой коре. У мышей с мутациями Mecp2 эти нейроны экспрессировали повышенные уровни парвальбумина (PV), сигнального белка.Когда перед ними стояла задача собрать новорожденных детенышей, взрослые самки мышей, экспрессирующие мутировавший и нефункциональный ген Mecp2, не могли научиться этому поведению, которое обычно вызывается пронзительным визгом детенышей.
Нейронная сеть в слуховой коре, которая обрабатывает звуки, буквально скована наручниками. Эти же нейроны также развернули структуры, называемые перинейрональными сетями (PNN). PNN представляют собой структуры, похожие на клетки, которые собираются в пространстве, окружающем отдельные PV + нейроны, вероятно, ограничивая их способность расширять нитевидные дендриты или ветви, чтобы образовывать синапсы с другими нейронами. У здоровых людей преходящее формирование синапсов лежит в основе обучения, основанного на опыте.
Работа предполагает, что существует критическое окно повышенной чувствительности к сигналам органов чувств — в данном случае к звукам, издаваемым новорожденными детенышами, — во время которого нейроны взрослых самок должны иметь возможность связываться с другими, чтобы научиться ключевому поведению. Такая пластичность — это то, что команда обнаружила у взрослых женщин, специфически ингибируемая чередой событий, инициированных нейронной сетью PV +, когда Mecp2 был дефектным.
«Это окно уязвимости показывает роль мутаций Mecp2 в обеспечении пластичности взрослых, и это отличается от влияния этих мутаций на раннее развитие тех же людей», — отмечает Кришнан.Используя генетические и фармакологические вмешательства, команда смогла манипулировать ГАМК в нейронных сетях в слуховой коре, восстанавливая способность взрослых самок мышей учиться извлекать детенышей в критическое пятидневное окно после рождения детенышей.
Ши предполагает, что это восстановление отражает способность нейронов слуховой коры правильно воспринимать вокализацию детенышей, чего не могут сделать взрослые мыши, моделирующие синдром Ретта.Работа лаборатории над пластичностью и обучением продолжается, равно как и исследование различных способов, которыми мутации Mecp2 выражаются у разных людей. У мужчин, имеющих только одну копию Mecp2 из-за его расположения на Х-хромосоме, тяжелая мутация в гене часто оказывается фатальной.
Женщины с синдромом Ретта, имеющие две Х-хромосомы и, следовательно, две копии Mecp2, обычно имеют проблемы только с одной из этих копий. Экспрессируется ли их «хорошая» или «плохая» копия гена в какой-либо данной клетке в любой данный момент — это случайное явление, помогающее объяснить широкий спектр воздействий, которые мутации Mecp2 могут иметь на разных особей женского пола.