«Мы ожидаем, что эти изменения TERT произойдут на ранней стадии развития рака мочевого пузыря как своего рода предшественник самого заболевания, и поэтому можно будет разработать генетический тест, который исследует мочу как способ выявления заболевания», — говорит Дэн Теодореску. , Доктор медицинских наук, директор Онкологического центра CU и старший автор статьи.Ген TERT кодирует фермент теломеразу, концентрация которого помогает определить длину теломер, защитного генетического материала, прикрепленного к концам хромосом. В частности, изменения, так часто наблюдаемые в этих образцах рака мочевого пузыря, были в областях ДНК, расположенных прямо перед геном TERT, называемых «промоторными» областями, которые помогают определить, как часто ген превращается в белок.
Неопубликованные данные показывают, что изменения TERT приводят к более короткой длине теломер в образцах ткани опухоли мочевого пузыря человека по сравнению с длиной теломер в окружающей здоровой ткани того же пациента. Аналогичным образом метаанализ 2011 года по длине теломер и раку показал, что более короткие теломеры связаны с развитием многих типов рака.Соматические изменения также наблюдались в 15% опухолей в гене BRCA1-ассоциированного протеина-1 (BAP1), гена, который недавно был охарактеризован как фактор развития рака мочевого пузыря.
Изменения BAP1 возникли одновременно с мутациями KDM6A и способствовали высокой частоте дефектов пути BRCA из-за зародышевой линии и соматических изменений BRCA1, BRCA2, ATM и PALB2.Предыдущие исследования показали, что мутантные по BRCA1 и BRCA2 рак молочной железы, яичников и предстательной железы чувствительны к классу препаратов, известных как ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP).
«Мы надеемся, что одобренные FDA препараты, такие как ингибиторы PARP, которые в настоящее время разрабатываются для лечения BRCA-мутантного рака, могут быть эффективными при лечении потенциально большого числа пациентов с раком мочевого пузыря с дефектами пути репарации ДНК BRCA, как показывают наши текущие результаты. , — говорит Майкл Никерсон, доктор философии, научный сотрудник и ведущий автор Национального института рака.Наконец, соматические изменения STAG2 наблюдались в 17 процентах опухолей и были связаны с плохим прогнозом, что означает, что они могут быть маркером особенно агрессивной формы заболевания.
Гены STAG2 и KDM6A расположены на Х-хромосоме, что может объяснить, почему у мужчин, имеющих только одну копию этих генов рака, больше шансов заболеть раком мочевого пузыря.«Мы надеемся, что исследование предлагает более полную картину генетического ландшафта рака мочевого пузыря», — говорит Теодореску. «Теперь, когда мы и многие другие группы определили степень генетических изменений при раке мочевого пузыря, мы можем начать разбираться в биологии того, как эти изменения вызывают рак, и как мы можем вмешаться, чтобы лучше управлять или останавливать болезнь».