Переключатель — это рецептор белка, который реагирует на женский половой гормон прогестерон, который выделяется яйцеклеткой или ооцитом, конечной целью, к которой плывут сперматозоиды. Тысячи этих рецепторов располагаются на поверхности хвоста сперматозоида, и когда сперма приближается к яйцеклетке, гормон активирует рецептор и запускает каскад изменений, которые заставляют хвост ломаться, как хлыст, заставляя сперматозоиды проникать и, надеюсь, через клетки, защищающие яйцо.«Если рецепторный белок не распознает прогестерон, вы будете бесплодны», — сказала Мелисса Миллер, научный сотрудник Калифорнийского университета в Беркли и Калифорнийском университете в Сан-Франциско и первый автор статьи, сообщающей об открытии. «Это дает нам понимание другого пути, который участвует в деятельности сперматозоидов человека».
Однако лекарство, инактивирующее этот недавно обнаруженный рецептор, может стать хорошим «унисекс» противозачаточным средством — тем, что может использоваться любым сексуальным партнером.«Что действительно круто, так это то, что у нас есть реальная цель для разработки противозачаточных средств для мужчин и женщин», — сказал Миллер. «Если вы можете остановить прогестерон от индукции энергетического удара, сперматозоиды не смогут достичь или проникнуть в ооцит».
Хотя существуют и другие возможные цели для противозачаточного средства, которое могло бы предотвратить начало силового удара, называемого гиперактивацией, или одновременное высвобождение ферментов, которые прорезают защитный слой вокруг яйца, «это один из лучших вариантов, которые у нас есть для противозачаточные средства унисекс ", — сказала она.Старший автор Полина Лишко, доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли, отметила, что многие ткани — мозг, легкие, гладкие мышцы — содержат родственные рецепторы прогестерона или стероидов, которые могут работать аналогичным образом, вызывая серьезные изменения в организме. ткани.
«Теперь, когда мы знаем игроков, следующим шагом будет изучение других тканей, которые экспрессируют эти белки, чтобы увидеть, действует ли на них прогестерон аналогичным образом, влияя на регулировку болевого порога в нейронах, чувствительных к боли, выработку сурфактанта в легких или чрезмерное сокращения гладких мышц, обнаруживаемые при астме », — сказала она. «Это может быть универсальный путь во всех клетках».Миллер, Лишко и их коллеги опубликуют свои выводы 17 марта 2016 года в журнале Science.
Несколько известных причин мужского бесплодияСегодня врачи не могут определить причину почти 80 процентов всех случаев мужского бесплодия, отчасти потому, что мало что известно о многих молекулярных этапах, связанных с производством спермы и ее взаимодействием с яйцеклеткой. Сперма может быть виновата в половине всех бесплодных пар.
Тем не менее, поскольку правительство США запрещает использование федеральных средств для исследований, которые объединяют яйцеклетки и сперму в одной посуде, мало исследований было проведено о том, как взаимодействие яйцеклеток и сперматозоидов приводит к бесплодию. Еще пять лет назад было очень сложно изучить внутреннюю работу сперматозоидов — самой маленькой клетки тела — с помощью обычных лабораторных методов.Новое открытие произошло благодаря методам, которые Лишко и ее коллега Юрий Киричок разработали за последние пять лет в UCSF и UC Berkeley.
Эти методы позволяют им прикреплять электроды к хвосту сперматозоида и записывать его реакцию на гормоны, что является ключом к исследованию молекулярных каскадов, которые управляют поведением сперматозоидов.Этот метод привел к их открытию, что большой рецептор на хвостах сперматозоидов — кальциевый канал, получивший название CatSper — активируется прогестероном из яйцеклетки. Прогестерон открывает ворота канала, позволяя электрически заряженным атомам кальция проникать в клетку. Это приводит к биохимическому каскаду, который подготавливает сперматозоиды к последним усилиям по оплодотворению ооцита.
Миллер и Лишко подозревали, однако, что прогестерон действовал не непосредственно на кальциевый канал, а на какой-то другой рецептор, который, в свою очередь, активировал кальциевый канал.Так оно и было. Они показали, что прогестерон на самом деле связывается с ранее загадочным ферментом под названием ABHD2, который обнаруживается в больших количествах в сперме. Как только прогестерон связывается с ферментом, который находится на поверхности сперматозоидов, он удаляет липид (2AG), который ингибирует кальциевый канал.
Освобожденный от подавления, CatSper открывает ворота для ионов кальция и возможной активации сперматозоидов.По словам Миллера, ингибитор кальциевых каналов CatSper, вероятно, существует по уважительной причине: чтобы предотвратить преждевременное бегство сперматозоидов к яйцеклетке и использование их ограниченного запаса энергии.«Люди склонны думать об оплодотворении как о марафоне, в котором побеждает самый быстрый и самый мощный сперматозоид», — сказал Миллер. «Мы думаем об этом как о Тур де Франс, где гонщики, идущие впереди, блокируют ветер для настоящего победителя. Оплодотворение — это командный вид спорта, где первые сперматозоиды расчищают путь, тратя свою энергию на преодоление барьерных клеток, поэтому что медленный и устойчивый парень может попасть в яйцеклетку ".
Исследование также проливает свет на давнюю загадку стероидов, таких как прогестерон: почему они действуют двумя совершенно разными способами. Как половой гормон, прогестерон обычно запускает каскад событий в клетке, которые изменяют экспрессию генов в ядре, процесс, который может занять несколько дней. Но иногда прогестерон вызывает немедленные изменения в клетке — то, что называется передачей сигналов негеномных стероидов, — которые, очевидно, используют более быстрый процесс, чем экспрессия генов.
Лишко, который изучает сперму крыс, мышей, быков и кабанов, а также человека, чтобы понять, как оплодотворение работает у разных видов, говорит, что сперма является идеальной системой для изучения передачи сигналов негеномных стероидов, поскольку гены в сперматозоидах молчание и нормальный тип стероидных сигналов отсутствует. По ее словам, по мере того, как она и ее коллеги раскрывают основы передачи стероидных сигналов в сперме, этот же процесс можно затем изучить во многих других типах клеток.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (R01GM111802, R21HD081403, R01HD068914) и наградами Pew Scholars и Alfred P. Sloan Awards Лишко. Лишко, Миллер и Киричок оформили патент на использование ABHD2.
Помимо Миллера, Лишко и Киричка, другими авторами статьи являются Надя Манновец, Энтони Явароне, Рожин Сафави, Роуз Хилл и Дайана Баутиста из Калифорнийского университета в Беркли, Елена Грачева из Йельского университета и Джеймс Смит из UCSF.