«Наше открытие состоит в том, что генетический код сложнее, чем мы думали», — сказал старший научный сотрудник Джефф Коллер, доктор философии, доцент Отделения общих медицинских наук и заместитель директора Центра молекулярной биологии РНК, Школа Университета Кейс Вестерн Резерв. Медицина. «Обладая этой информацией, исследователи могут манипулировать генетическим кодом для достижения более предсказуемых результатов изысканным способом».
Генетический код — это система инструкций, встроенных в ДНК. Код сообщает клетке, как генерировать белки, контролирующие клеточные функции. мРНК передает инструкции от ДНК к рибосомам. Рибосомы транслируют информацию, содержащуюся в мРНК, и производят проинструктированный белок. Генетический код состоит из 61 слова, называемого «кодонами», и один кодон, последовательность из трех нуклеотидов, указывает рибосоме, как строить белки.
Код не только диктует, какие аминокислоты включаются в белки, он также сообщает клетке, как быстро они должны быть включены. Обладая этой информацией, исследователи могут манипулировать генетическим кодом для достижения предсказуемых уровней белка изысканным способом ».Наиболее значительный прорыв в работе Case Western Reserve состоит в том, что все слова или кодоны в генетическом коде расшифровываются с разной скоростью; одни расшифровываются быстро, а другие — медленно. Скорость того, как мРНК декодирует свою информацию, — это сумма всех содержащихся в ней кодонов.
Это наложенное ограничение скорости в конечном итоге влияет на количество вырабатываемого белка. Иногда лучше экспрессировать высокий уровень белка быстрее. Иногда медленнее лучше ограничить количество белка. Важно отметить, что кодоны избыточны — многие из этих слов означают одно и то же.
Коллер и его коллеги обнаружили, что каждый из кодонов по-разному распознается рибосомой. Некоторые кодоны распознаются быстрее, чем другие, но эти различия в скорости незначительны. Однако на всем протяжении мРНК каждая крошечная разница в скорости существенно складывается.
«Многие кодоны означают одно и то же, но они по-разному влияют на скорость декодирования. Из-за этого мы можем изменить мРНК, не изменяя ее белковую последовательность, и заставить ее экспрессироваться высоко или плохо или где-то посередине», — сказал он. «Теперь, когда мы знаем эту информацию, мы можем буквально повышать или понижать уровень белка любым способом».
Во время своего исследования исследователи измерили скорость распада мРНК для каждого транскрипта в клетке. Они искали ответы на вопрос, почему разные РНК имеют разную стабильность.
С помощью статистического анализа исследователи сравнили периоды полужизни мРНК с кодонами, используемыми в этих сообщениях. Выявлена сильная корреляция между идентичностью кодонов и стабильностью сообщений мРНК.
В конечном итоге они связали эти наблюдения с процессом трансляции мРНК.«Трансляция мРНК и распад мРНК тесно связаны.
Это может быть очень полезно для ученых. Если вы хотите, чтобы ген экспрессировался действительно хорошо, вы просто изменяете последовательность белка, которая будет производиться всеми оптимальными кодонами. Это стабилизирует мРНК. и сделать перевод более эффективным ", — сказал Коллер. «Если вам нужна мРНК для экспрессии на низком уровне, вы заполняете ее неоптимальными кодонами.
МРНК будет плохо транслироваться и, следовательно, нестабильна. Evolution использовала оптимизацию кодонов для формирования экспрессии протеома. Гены с аналогичной функцией используют подобные кодоны; следовательно, они экспрессируются на аналогичных уровнях ».
Его открытие имеет множество практических последствий для медицины. С точки зрения биоинженерии, методы молекулярной биологии могут применяться для манипулирования геном, чтобы он содержал идеальные кодоны и получения паттерна экспрессии гена, который является наиболее полезным для приложения.
С физиологической точки зрения человека можно узнать предел скорости для каждой мРНК, а затем определить, изменяется ли это при определенных патологиях, таких как рак. В настоящее время неизвестно, передают ли кодоны разную скорость при болезненных состояниях. В будущем направление исследований будет заключаться в привязке скорости кодонов к конкретным заболеваниям.
Также существует потенциал для разработки лекарств, которые могут управлять более высокой или более низкой экспрессией генов, изменяя скорость декодирования.Активность кодонов также может дать важные подсказки об источнике многих заболеваний, которые не были связаны с конкретными генными мутациями.
Изменение скорости кодон-зависимой трансляции может серьезно изменить функцию белка, и первичная мутация не будет обнаружена. Скорее проблема не в самом гене, а в факторах, влияющих на скорость декодирования. Кодон-зависимые ограничения скорости могут лежать в основе целых классов болезненных состояний. Например, недавнее исследование предполагает, что в более чем 450 различных образцах рака факторы, влияющие на кодон-зависимые ограничения скорости, могут изменяться.
«Нет предела», — сказал Коллер. «Поскольку это открытие настолько ново, мы понятия не имеем, каков его потенциал. Следующий шаг — определить, могут ли изменения в скорости декодирования быть основным механизмом, который изменяет экспрессию генов при заболеваниях человека».