В работе, которая будет представлена на встрече ASCB / IFCB в Филадельфии, Дже-Вон Шин и Дэвид Муни из Института биологической инженерии Висс Гарвардского университета в Кембридже, Массачусетс, описывают создание трехмерной (3D) гидрогелевой системы с регулируемой жесткостью до увидеть, как относительная жесткость окружающего внеклеточного матрикса повлияла на устойчивость миелоидных лейкозов человека к химиотерапевтическим препаратам. Они обнаружили, например, что хронические миелоидные лейкозы (ХМЛ), выращенные в их вязкой трехмерной гелевой системе, были более устойчивы к широко используемому лекарству от рака, иматинибу (Гливек), чем те, которые культивировались в жестком матриксе.
Используя эти и другие данные из своей вариабельной системы ECM, исследователи провели скрининг библиотек низкомолекулярных препаратов, определив подмножество препаратов, которые, по их словам, с большей вероятностью будут эффективны против CML, независимо от окружающей матрицы. Корректируя матричный эффект, Шин и Муни считают, что их новый подход к скринингу лекарств может более точно адаптировать химиотерапию к индивидуальному типу рака крови пациента.Хотя лейкемия встречается относительно редко, она является шестой по значимости причиной смерти от рака в США и, как известно, не поддается лечению. Пациенты обычно проходят несколько курсов химиотерапии в надежде уничтожить все раковые клетки.
Отчасти сложность нацеливания на лекарства заключается в том, что, как известно, пролиферирующие раковые клетки всех типов могут формироваться своими физическими соседями. При миелоидных лейкозах, которые начинаются с клеток-предшественников крови в костном мозге, рост рака радикально изменяет состав его ECM, включая жидкости, молекулы и волокна.
Например, неконтролируемое отложение коллагена в ECM является верным признаком некоторых лейкозов. В то время как подтипы миелоидного лейкоза определяются различными генетическими мутациями и активацией известных сигнальных путей, биоинженеры из Гарварда попытались выяснить, сыграли ли изменения в жесткости матрикса свою роль в пролиферации раковых клеток и можно ли отсортировать подтипы миелоидного лейкоза по их ответам.
Раковые клетки не являются двумерными, и недавняя разработка систем трехмерного культивирования изменила наши представления о том, сколько типов рака прогрессируют в трехмерных тканях человека. Трехмерная гидрогелевая система Шина и Муни позволила им варьировать жесткость матрицы и выявить различные модели роста, которые они использовали для профилирования различных подтипов лейкемии. Они также изучили клеточный сигнальный путь, протеинкиназу B (AKT), который, как известно, участвует в механотрансдукции и, следовательно, чувствителен к жесткости при различных подтипах лейкемии.
Они обнаружили, что клетки CML в 3D-гидрогеле были устойчивы к ингибитору AKT, в то время как клетки AML, выращенные в тех же условиях, реагировали на лекарство, поддерживая их идею о том, что настраиваемая матричная система может быть способом сортировки подтипов по устойчивости к лекарствам.