Когда ячейка ломается, вилкиНаша клетка, как и мы сами, может подвергаться стрессу, но, в отличие от нашей, клеточный стресс вызван жарой, холодом, недостатком кислорода, изменениями уровня кислотности, воспалением, инфекцией или токсинами, облучением рентгеновскими лучами или ультрафиолетом.«Мы продемонстрировали, что острый тепловой стресс вызывает развитие клеточного старения в нормальных и раковых клетках человека, находящихся на ранней S-фазе клеточного цикла. Мы определили механизм, с помощью которого тепловой стресс вызывает клеточное старение.
Причиной старения, вызванного тепловым стрессом, является стойкая реакция на повреждение ДНК, связанная с образованием трудно восстанавливаемых двухцепочечных разрывов ДНК, — рассказывает заведующий кафедрой молекулярной биологии МГУ имени М.В. Ломоносова Сергей Разин. заведующий лабораторией Института биологии гена РАН, кандидат биологических наук, член-корреспондент РАН и соавтор обеих статей.Российские ученые из МГУ и Института биологии гена РАН, используя широкий спектр методов, показали, что стрессовая клетка способна «ломать вилки». Вилки здесь, однако, не являются металлическими приборами: именно так называются структуры в двухцепочечной ДНК, когда двойная спираль расщепляется так, чтобы каждая цепь могла служить шаблоном для синтеза новой цепи ДНК (так происходит удвоение ДНК).
Эта дупликация ДНК основана на дополнительном принципе, гласящем, что каждый нуклеотид — «буква» синтезируемой ДНК — выбирается на основе типа нуклеодида, присутствующего в этом положении в цепочке матрицы.Было обнаружено, что тепловой шок подавляет активность топоизомеразы I, которая расслабляет ДНК во время репликации, разрезая одну из двух цепей. Это приводит к разрыву одной нити, и когда вилка репликации достигает того же места, другая нить также ломается.
Поскольку специальные «восстанавливающие» белки рассматривают аналогичные части второй цепи, причем обе они повреждены, восстановление ДНК крайне затруднено.Еще одним захватывающим результатом этого исследования, по словам Сергея Разина, является «демонстрация того, что генетически идентичные клетки могут резко различаться как по устойчивости к экзогенным стрессовым факторам, так и по типу реакции на различные стрессы».Точно так же, как стресс по-разному влияет на человека в течение его жизни, повреждение, которое клетка может понести из-за жизненных проблем, зависит от его стадии в клеточном цикле.
Так что их стоит точно рассмотреть.Детство, юность, юность, митозВремя жизни каждой соматической (кроме репродуктивной) клетки нашего организма во многом варьируется в зависимости от ее особенностей: эритроциты (двояковогнутые эритроциты) живут около 120 дней, эпителиальные клетки, выстилающие внутреннюю часть кишечника, — около 1-2 дней, а нейроны и клетки поперечно-полосатой мышечной ткани — такой же длины, как и организм. Быстро живущие клетки постоянно делятся, чтобы обеспечить достаточную замену, в то время как долгоживущие никогда или почти никогда не делятся.
При всем этом разнообразии можно сказать, что соматические клетки (не только человека, но также животных и растений) имеют четыре фазы клеточного цикла: G1, S, G2 (вместе образующиеся в интерфазе) и митоз (фаза деления). , в результате чего образуются две абсолютно одинаковые дочерние клетки, наследующие хроматиду — половину материнской хромосомы). Во время пресинтетической фазы G1 происходит клеточный рост, и клетка готовится к удвоению ДНК (репликации): получив половину хромосомы, клетка должна завершить ее сама, чтобы передать ее. новое поколение.
Удвоение (синтез, отсюда и название — синтетическая фаза) происходит в S-фазе. Предотвращение ошибок при копировании генетической информации находится под строгим контролем белка p53: при повреждении ДНК увеличивается выработка белка p21, который связан с комплексом циклин и циклин-зависимых киназ, ответственных за запуск следующего этапа цикл. Это задерживает начало S-фазы для ферментов репарации, чтобы успеть исправить повреждение. Затем следует фаза G2, во время которой клетка растет и готовится к будущему делению.
На этом этапе ДНК снова подвергается обязательной «проверке», после чего начинается митоз. После митоза каждая из «новорожденных» клеток проходит стадию G1, и цикл повторяется.Некоторые клетки оставляют ряд делений, зависая в фазе G0 (которая, в первом приближении, является фазой G1, растянутой на вечность)).
Но для остальных «колесо становления» тоже не бесконечно: примерно через 52 деления (так называемый предел Хейфлика, названный в честь Леонарда Хейфлика, который открыл его в 1961 году) клетка стареет, становясь безразличной к «светской неразберихе». ‘, покидает колесо жизни, останавливает митоз и в конце концов умирает. Но когда ДНК в клетке повреждена так, что ее трудно восстановить, кажется разумным вывести эту клетку из цикла вместо копирования поврежденного генетического кода, создавая поколения мутантов, что в конечном итоге может привести к воспалениям и развитию раковых опухолей. .«Основываясь на реакции клеток на тепловой стресс, мы сформулировали модель индукции клеточного старения, которая верна для многих агентов, повреждающих ДНК. Согласно этой модели, любое повреждение ДНК (одно- или двухцепочечный разрыв), происходящее на ранней S-фазе, может привести к запуску программы клеточного старения », — говорит Сергей Разин.Ценность исследований в этой области неоднозначна.
С одной стороны, ученые стремятся предотвратить старение нормальных клеток: помочь им противостоять стрессу и функционировать как можно дольше (конечно, в рамках своих естественных функций). С другой стороны, контролируемое начало клеточного старения помогает тем, кто сошёл с рельсов генетической программы, активно делящей раковые клетки, найти свой путь к нирване. Вот почему поиск подходящей «бритвы Оккама», которая заставит дефектные клетки перестать делиться и размножаться, жизненно важно при лечении онкологических заболеваний.Раскрытие механизмов клеточного старения, вызванного умеренным генотоксическим (повреждающим ДНК) стрессом, представляется важным как для понимания причин и механизмов старения организма, так и для лучшего понимания вариабельности ответа клетки на экзогенный и эндогенный стресс. факторы.
Это исследование также проливает свет на многочисленные ранее не наблюдавшиеся эффекты агентов, повреждающих ДНК (например, камптотецина), которые часто используются в терапии опухолей. Теоретически результаты исследования могут лечь в основу оптимизации существующих протоколов одновременного применения гипертермии и химиотерапевтических средств для лечения онкологических заболеваний », — заключает Сергей Разин.