В первой статье, опубликованной в журнале Molecular Therapy, описывается использование вектора аденоассоциированного вируса (AAV) для введения нормального IDUA в глиальные и нейрональные клетки головного и спинного мозга на модели кошек. Целью этого исследования было прямое лечение проявлений МПС со стороны центральной нервной системы, в то время как более недавнее исследование направлено на лечение всех других проявлений заболевания за пределами нервной системы.Это семейство заболеваний включает около 50 редких наследственных заболеваний, характеризующихся дефектами лизосом, компартментов внутри клеток, заполненных ферментами для переваривания больших молекул. Если один из этих ферментов мутирует, молекулы, которые обычно разлагаются лизосомами, накапливаются внутри клетки, а их фрагменты не рециркулируются.
Многие из расстройств МПС могут иметь общие симптомы, такие как проблемы со слухом и речью, грыжи и проблемы с сердцем. По оценкам групп пациентов, в США 1 из 25 000 родов приводит к той или иной форме MPS. Ожидаемая продолжительность жизни у людей с МПС I.Двумя основными методами лечения МПС I являются трансплантация костного мозга и внутривенная заместительная ферментная терапия (ЗЭТ), но они лишь незначительно эффективны или клинически непрактичны и имеют значительные недостатки для безопасности пациентов и качества жизни, а также неэффективно устраняют некоторые из наиболее важных проблем. критические клинические симптомы, такие как опасные для жизни поражения сердечного клапана.
«Обе эти статьи являются первыми демонстрациями принципа эффективности и практичности генных методов лечения, которые будут применяться в клинике лизосомных болезней накопления», — говорит ведущий автор Джеймс М. Уилсон, доктор медицины, доктор философии, профессор патологии и Лабораторная медицина и директор Программы генной терапии Пенсильвании. «Этот подход может оказаться лучше, чем ERT, и конкурировать с ERT или заменить его. Мы особенно рады использованию этого подхода при лечении многих пациентов с MPS I, которые не имеют доступа к ERT из-за стоимости или неадекватных систем медицинского обслуживания для поддержки повторных инфузий белка, например, в Китае, Восточной Европе, Индии и некоторых других странах. Южной Америки ».У пациентов с мукополисахаридозом I типа (MPS I) в тканях накапливаются соединения, называемые гликозаминогликанами, что приводит к разнообразным клиническим симптомам, включая неврологические, заболевания глаз, скелета и сердца.
Используя естественную модель MPS I у кошек, команда проверила генную терапию, направленную на печень, с помощью однократной внутривенной инфузии как средство установления долгосрочного системного присутствия IDUA по всему телу.Команда лечила четырех кошек MPS I в возрасте от трех до пяти месяцев вектором AAV серотипа 8, экспрессирующим кошачий IDUA. «Мы наблюдали устойчивую активность ферментов в сыворотке крови в течение шести месяцев на уровне примерно 30 процентов от нормального у одного животного и выше нормального у трех других животных», — говорит Уилсон.Примечательно, что леченные животные не только продемонстрировали снижение накопления гликозаминогликанов в большинстве тканей, но и продемонстрировали полное исчезновение поражений аортального клапана, эффект, который ранее не наблюдался в этой животной модели или у пациентов с МПС I, получавших текущие методы лечения.
Критически важным для оценки этих новых методов лечения является кошачья модель MPS I, которая была предоставлена через соавтора Марка Э. Хаскинса из Школы ветеринарной медицины в Пенсильвании. Хаскинс и его коллеги поддерживают множество моделей генетических заболеваний человека у собак и кошек, которые сыграли важную роль в доказательстве концепции ряда новых терапевтических средств, включая текущую заместительную ферментную терапию.
Команда Пенна утверждает, что эти результаты указывают на клинически значимые преимущества устойчивой экспрессии ферментов, достигаемой с помощью переноса генов печени, что может увеличить экономические преимущества и качество жизни по сравнению с пожизненной инфузией ферментов.