«Эти новые варианты белка представляют собой ранее нераспознанный слой биологии — теперь раскрываются разветвления этого открытия», — сказал руководитель группы Пол Шиммель, профессор молекулярной биологии и химии Эрнеста и Джин Хан в TSRI (Калифорния и Флорида), который также имеет ученую степень. запись в HKUST Jockey Club Institute for Advanced Study (IAS).Минцзе Чжан, старший научный сотрудник IAS и профессор естественных наук Kerry Holdings в HKUST, добавил: «Это открытие не только открывает обширную область новой биологии, но и предоставляет возможности для разработки препаратов на основе белков для лечения различных заболеваний человека. связанные с неисправностями этих недавно открытых белков. Успешное сотрудничество ученых из HKUST, TSRI и двух биотехнологических компаний из США и Гонконга также служит прекрасным примером тесной связи между фундаментальными исследованиями и развитием биотехнологий ».Результаты опубликованы в выпуске журнала Science от 18 июля 2014 года.
Большая сложностьОткрытие касается аминоацил тРНК синтетаз (AARS), группы из 20 ферментов, основная функция которых состоит в соединении нуклеотидных кодов, содержащихся в генах, с соответствующими строительными блоками белков, а именно с 20 аминокислотами. Поскольку AARS необходимы для преобразования генетической информации в рабочие белки, они встречаются во всех формах жизни на планете.В последние годы ученые обнаружили доказательства того, что ферменты AARS существуют в более сложной форме у более эволюционно продвинутых организмов.
По сути, эти ферменты приобрели новые сегменты или «домены». Любопытно, что эти домены не имеют очевидного отношения к трансляции белков.
Хотя эти области в значительной степени отсутствуют у низших форм жизни, эти области добавляются прогрессивным и возрастающим образом в эволюции, в течение миллиардов лет восхождения к людям.Для дальнейшего исследования Шиммель сотрудничал с коллегами из TSRI в Калифорнии и Флориде, HKUST (в том числе в IAS), биотехнологической компании aTyr Pharma из Сан-Диего (соучредителем которой Шиммель), Стэнфорда и гонконгской биотехнологической компании Pangu Biopharma (an aTyr дочернее предприятие).Используя передовые, чувствительные методы, команда идентифицировала около 250 ранее неизвестных вариантов генов-транскриптов AARS в различных типах клеток человека.
Эти варианты, известные как варианты сплайсинга, представляют собой альтернативные сборки дискретных последовательностей информации (экзонов), содержащихся в генах AARS. Гены часто содержат несколько экзонов, которые могут быть соединены вместе альтернативными способами, что в принципе позволяет одному активному гену кодировать несколько белков с разными функциями. Но новые результаты показывают, что эволюция была необычайно плодотворной при создании вариантов сплайсинга AARS.Возможный новый класс мишеней для лекарств
Дальнейшие исследования команды показали, что новые варианты AARS часто производятся только в определенных типах клеток, таких как клетки мозга или иммунные клетки, и / или появляются только на определенных этапах развития.Примечательно, что в большинстве новых вариантов сплайсинга полностью отсутствует стандартный «каталитический домен», поддерживающий трансляцию белка, что подтверждает, что они не участвуют напрямую в этом фундаментальном процессе.
Первоначальный скрининг биологической активности этих вариантов указал на разнообразие других функций. Один вариант, выбранный для анализа, оказался мощным двигателем для пролиферации клеток мышечных волокон в лабораторной посуде.Шиммель и его сотрудники теперь обратятся к более всесторонним исследованиям новых вариантов AARS и их конкретных функций. «Мы считаем, что эти белки имеют отношение к множеству заболеваний человека», — сказал он. «Таким образом, они представляют собой очень важный класс новых белковых терапевтических средств, аналогичных широко используемым инъекционным белковым терапевтическим средствам, таким как гормон роста, инсулин, эритропоэтин (ЭПО) (который регулирует выработку красных кровяных телец) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) ( который стимулирует костный мозг) ».