Лучевая терапия вызывает двухцепочечные разрывы в ДНК, которые необходимо восстанавливать, чтобы опухоли продолжали расти. Ученые давно предположили, что, если бы они смогли найти способ заблокировать ремонт, они могли бы предотвратить рост опухолей или, по крайней мере, замедлить рост, тем самым увеличив выживаемость пациентов.
Блокирование репарации ДНК — особенно привлекательная стратегия для лечения глиобластом, поскольку эти опухоли очень устойчивы к лучевой терапии. В исследовании, проведенном учеными из Юго-Западного университета, было продемонстрировано, что теория действительно работает в контексте глиобластом.
«Эта работа информативна, потому что результаты показывают, что блокирование репарации двухцепочечных разрывов ДНК может быть жизнеспособным вариантом для улучшения лучевой терапии глиобластом», — сказал доктор Сандип Бирма, доцент кафедры радиационной онкологии в отделе молекулярной радиационной биологии. в Юго-Западном UT.Его лаборатория работает над пониманием основных механизмов, с помощью которых восстанавливаются разрывы ДНК, с трансляционной целью улучшения терапии рака с помощью агентов, повреждающих ДНК. Недавнее исследование в его лаборатории продемонстрировало, как клетка делает выбор между двумя основными путями, которые используются для восстановления разрывов ДНК — негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация (HR). Его лаборатория обнаружила, что ферменты, участвующие в делении клеток, называемые циклинзависимыми киназами (CDK), активируют HR, фосфорилируя ключевой белок EXO1.
Таким образом, использование HR связано с циклом клеточного деления, и это имеет важное значение для лечения рака. Эти результаты были опубликованы 7 апреля в Nature Communications.В то время как вышеприведенное базовое исследование описывает, как клетка выбирает между NHEJ и HR, трансляционное исследование, проведенное в лаборатории Бирмы, демонстрирует, как блокирование обоих путей восстановления может улучшить лучевую терапию глиобластомы.
Исследователи в лаборатории впервые смогли показать на клеточных линиях глиобластомы, что препарат под названием NVP-BEZ235, который проходит клинические испытания для других солидных опухолей, также может ингибировать два ключевых фермента репарации ДНК, ДНК-PKcs и ATM, которые имеют решающее значение для NHEJ и HR соответственно. Хотя лекарство само по себе имело ограниченный эффект, в сочетании с лучевой терапией опухолевые клетки не могли быстро восстанавливать свою ДНК, останавливая их рост.
Воодушевленные первоначальными открытиями в клеточных линиях, исследователи оставались осторожными, потому что предыдущие попытки идентифицировать ингибиторы репарации ДНК не увенчались успехом при использовании в живых моделях — мышах с глиобластомами. Лекарства, разработанные для лечения опухолей головного мозга, также должны преодолевать так называемый гематоэнцефалический барьер в живых моделях.Но препарат NVP-BEZ235 мог успешно преодолевать гематоэнцефалический барьер, и при введении мышам с глиобластомами в сочетании с облучением рост опухоли у мышей замедлялся, и мыши выживали намного дольше — до 60 дней по сравнению с примерно 10 дней только с препаратом или лучевой терапией.
Эти результаты были опубликованы в выпуске журнала Clinical Cancer Research от 1 марта.«Последствия поразительны, — сказал доктор Бирма. «Если вы облучаете опухоли, ничего особенного не произойдет, потому что они прорастут прямо из-за облучения. Дайте лекарство одному, и снова ничего особенного не произойдет.
Но когда вы дадите оба вместе, рост опухоли значительно замедлится. Лекарство имеет очень поразительный синергетический эффект. эффект при введении с радиацией ».Комбинированный эффект важен, потому что стандартной терапией глиобластомы у людей является лучевая терапия, поэтому поиск препарата, повышающего эффективность лучевой терапии, в конечном итоге может иметь огромное клиническое значение. Например, такие лекарства могут позволить использовать более низкие дозы рентгеновских лучей и гамма-лучей для традиционных методов лечения, тем самым вызывая меньше побочных эффектов.
«Радиация по-прежнему является основой терапии, поэтому мы должны иметь что-то, что будет работать с основой терапии», — сказал д-р Бирма.В то время как результаты являются доказательством того, что концепция «радиосенсибилизирующей» глиобластомы работает на моделях мышей, потребуются дополнительные исследования и клинические испытания, чтобы продемонстрировать, будет ли эффективна комбинация излучения с ингибиторами репарации ДНК у людей, — предупредил доктор Бирма.
«Двухцепочечные разрывы ДНК — это палка о двух концах», — сказал он. «С одной стороны, они вызывают рак. С другой стороны, мы используем ионизирующее излучение и химиотерапию, чтобы вызвать двухцепочечный разрыв для лечения болезни».Другая недавняя публикация из его лаборатории подчеркивает этот очевидный парадокс, демонстрируя, как радиация может на самом деле вызывать глиобластомы на моделях мышей. Это исследование, проводимое при поддержке НАСА, направлено на понимание риска рака от излучения частиц, с которым сталкиваются астронавты в дальних космических полетах и которое теперь используется в передовых методах лечения рака, таких как протонная и углеродно-ионная терапия.
Лаборатория доктора Бирмы использует высокотехнологичное оборудование и ускоритель крупных частиц Лаборатории космической радиации НАСА в Брукхейвенской национальной лаборатории в Нью-Йорке для генерации тяжелых ионов, которые можно использовать для облучения мышей, склонных к глиобластоме, для проверки как вызывающих рак потенциал излучения частиц, а также его потенциальное терапевтическое использование.«Тяжелые частицы вызывают плотные следы повреждений, которые очень трудно восстановить», — отметил д-р Бирма. «С помощью гамма- или рентгеновских лучей, которые используются в медицинской терапии, повреждение является диффузным и восстанавливается в течение дня.
Если вы исследуете мозг мыши, облученный тяжелыми частицами, повреждение восстанавливается медленно и может длиться месяцами».Эти результаты, опубликованные 17 марта в «Онкогене», предполагают, что риск глиобластомы от более тяжелых частиц намного выше, чем от гамма- или рентгеновских лучей.
Это исследование имеет отношение к области медицины, поскольку сообщалось, что ионизирующее излучение, даже низкие дозы от компьютерной томографии, увеличивают риск опухолей головного мозга, сказал доктор Бирма.