Теперь исследователи из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Дейтонского университета и Юго-западного медицинского центра Техасского университета сообщили о первом бактериальном создании и функциональном анализе белка, необходимого для инициирования аутофагии: человеческого гомологичного гена Beclin-1. . Исследователи представят свои выводы на 61-м ежегодном собрании Биофизического общества, которое состоится 11-15 февраля 2017 года в Новом Орлеане, штат Луизиана.Было показано, что изменения активности или количества Beclin-1 вызывают проблемы со здоровьем, начиная от рака и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями. Кроме того, несколько вирусов, включая ВИЧ и герпес, нацелены на Beclin-1, чтобы избежать защитных механизмов организма. Наиболее изученным индуктором аутофагии является голодание, но некоторые из тех же компонентов процесса аутофагии также связаны с клеточными путями, которые разрушают инфекционные патогены.
«Хотя существует множество факторов, контролирующих аутофагию, ученые согласны с тем, что аутофагия прекращается, когда две молекулы Беклина-1 связываются друг с другом с образованием димера», — сказал Мэтью Ранаган из Института Броуда. «В конечном итоге мы стремимся разрушить неактивный димер Beclin-1, используя новые терапевтические молекулы для стимуляции аутофагии в болезненных состояниях, когда процесс был затруднен или нарушен».Это исследование стало результатом партнерства, созданного между Институтом Броуда и Юго-западным медицинским центром UT по разработке терапевтических средств, стимулирующих аутофагию, для лечения инфекционных патогенов или заболеваний, возникающих в результате агрегированных белков, таких как амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера.
Беклин-1 является особенно важной терапевтической мишенью по нескольким причинам: он играет центральную роль в аутофагии; это опухолевый супрессор; при удалении он является смертельным для эмбриона; и вирусы нацелены на него, чтобы избежать клеточных защитных механизмов.«Поэтому, разрабатывая химические вещества, нацеленные на димер Beclin-1 или его связывающие партнеры, которые либо усиливают, либо уменьшают аутофагию, мы надеемся найти новые терапевтические средства», — сказал Ранаган.
Команда сначала разработала методы для получения миллиграммов растворимой формы полноразмерного человеческого гомолога Беклина-1 в виде рекомбинантного белка из бактерий. Благодаря этому достижению они позволили использовать методы, которые потребляют большое количество белка, что упрощает изучение того, как Beclin-1 взаимодействует с другими партнерами по связыванию, которые либо блокируют, либо инициируют аутофагию.Второй шаг в их исследовании показал, что существует сайт связывания вне традиционного домена, который способствует образованию димера Beclin-1. Идентификация конкретных областей, участвующих в формировании и контроле димера Beclin-1, может помочь понять, как клетка включает и выключает аутофагию.
«Следующий шаг к реализации потенциала нашего исследования потребует разработки терапевтических молекул, которые нарушают взаимодействия между Beclin-1 и белками, которые способствуют образованию неактивного димера», — сказал Ранаган. «Мы рады, что эта работа позволяет проводить исследования, которые могут привести к настоящему прорыву в лечении таких заболеваний, как рак и инфекционные заболевания».