Ученые из России, Германии и Великобритании разработали и разработали прототип нового препарата на основе антител для лечения аутоиммунных заболеваний. Ключевую роль в этом исследовании сыграли ученые МГУ и РАН. Исследование возглавили заведующий кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ Сергей Недоспасов и кафедрой молекулярной иммунологии А. Институт физико-химической биологии им.
Белозерского МГУ. Он сказал, что эксперименты на мышах предоставили научную основу для нового подхода, позволяющего избирательно противодействовать вредным функциям одного из цитокинов, которые могут спровоцировать серьезные заболевания, сохраняя при этом его полезные функции (например, контроль туберкулеза).В корпусе саноУ каждого из нас есть личная армия иммунных клеток, защищающих свое здоровье: доблестные макрофаги, отважные Т-киллеры, бдительные Т-хелперы, обучаемые В-лимфоциты и другие невидимые (без микроскопа) бойцы.
Иммунная система очень сложна и зависит от гармоничного взаимодействия всех ее частей. Это естественно, поскольку эта система должна защищать нас не только от внешних угроз (патогенные бактерии, вирусы, грибки, паразиты), но и от внутренних врагов (неисправные клетки нашего собственного тела, «саботирующие» его обычные задачи).Некоторые иммунные клетки могут «переутомиться» и вместо того, чтобы защищать нас, могут задействовать репрессивные механизмы, что приводит к аутоиммунным заболеваниям.
Среди таких заболеваний — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона (хроническое воспалительное заболевание кишечника) и псориаз. В новом исследовании ученые узнали, как избирательно блокировать перепроизводство TNF — белка, секретируемого иммунными клетками для борьбы с болезнями, но вредного при перепроизводстве.
TNF блокируется только на определенных типах клеток, и это не вредит другим его функциям.TNF: хорошее, плохое и уродливоеОдин из медиаторов иммунной системы, TNF (Tumornecrosisfactor), представляет собой белок с множеством функций. Он может секретироваться макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и другими иммунными клетками.
TNF и родственные ему молекулы относятся к цитокинам. Это группа небольших белков, некоторые из которых могут способствовать воспалению, другие противодействовать образованию опухолей, некоторые используются для борьбы с вирусными и бактериальными инфекциями, но все они регулируют активность иммунной системы.Изначально TN? был обнаружен в ходе экспериментов с сывороткой крови мышей, перенесших бактериальную инфекцию или получивших бактериальные компоненты.
Было обнаружено, что перенос такой сыворотки (или чистого белка TNF) в опухолевые клетки способствует разрушению опухоли, и это, казалось, открыло многообещающий способ борьбы с раком: нужно только запустить синтез больших количеств TNF — и злокачественных клеток. начнет вымирать. Кроме того, была обнаружена еще одна «хорошая» функция этого белка: он помогает защитить организм от туберкулеза.
Но, как и многие другие многофункциональные белки, TNF имеет свою темную сторону: он может стать «плохим» и вызвать серьезные заболевания. Такой «плохой» TNF нужно нейтрализовать.Аниммун уроборос
Итак, надежды на излечение рака с помощью TNF оказались безосновательными: оказалось, что этот белок также влияет на процессы, которые можно вводить в человеческий организм в качестве лекарства. Более того, его физиологическая функция сильно отличается от некроза опухоли. Этот цитокин правильнее было бы назвать интерлейкином-x, но никто не хотел переименовывать TNF.По этой же причине была отвергнута идея контролируемого перепроизводства этого цитокина в организме человека.
Кроме того, для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний необходимо ингибировать TNF. Такие препараты составляют около половины рынка для лечения ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона и некоторых других заболеваний (десятки миллиардов долларов в год!). Однако могут иметь место драматические побочные эффекты, например, повышенный риск злокачественных новообразований и активация латентной туберкулезной инфекции, потому что помимо «плохого» TNF в организме есть еще и «хороший», которого лучше не использовать. заблокирован.
Ничего не менять, кроме цепочек: биспецифические антитела.Каждый В-лимфоцит продуцирует против определенного антигена только один тип антител, состоящий из двух пар тяжелых и легких цепей.
Хотя ученые давно научились создавать искусственные, «химерные» антитела, которые способны прилипать к двум белкам одновременно с различными Fab-фрагментами. Такие антитела называют биспецифическими. Одно из его преимуществ — возможность соединять разные клетки с помощью такого антитела — это уже было использовано для эффективного лечения нескольких видов опухолей.
В области биоинженерии антител можно использовать особый тип антител верблюда, ламы или акулы, которые содержат только тяжелые цепи.Ученые кафедры иммунологии биологического факультета МГУ и Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН разработали, создали и оценили биспецифические антитела, способные избирательно ингибировать TNF на определенном типе клеток (макрофагах), которые в основном продуцируют плохой «TNF» при аутоиммунных заболеваниях, не нарушая функции «хорошего» TNF.
«Эта работа длилась почти десять лет. В статье описана только верхушка айсберга », — комментирует автор исследования Сергей Недоспасов.
В наших биспецифических антителах одним антигеном был сам TNF, а другим — молекула с поверхности макрофагов, называемая F4 / 80.«В экспериментах на мышах был научно доказан новый подход к антицитокиновой терапии. Такой подход позволяет нейтрализовать плохую функцию молекулы, сохранив хорошую. Главный вывод заключается в том, что избирательная фармакологическая блокада иммунного медиатора — цитокина — возможна на конкретном типе продуцирующих клеток », — говорит Сергей Недоспасов.
Новый тип биспецифических антител получил название MYSTI (миелоид-специфический ингибитор ФНО). Они были созданы с использованием «модулей» антител верблюдов и лам.Для этого исследования иммунологи сначала создали новую мышь, в которой ген TNF был заменен на человека (так называемых гуманизированных мышей), с целью получить более реалистичную модель для дальнейших исследований.
После обработки таких мышей биспецифическими антителами TNF, продуцируемый макрофагами, не секретировался, но оставался прикрепленным к их поверхности, это было показано на культуре макрофагов, полученной из гуманизированных мышей. Затем эксперимент был распространен на живых гуманизированных мышей, чтобы предотвратить септический шок, спровоцированный «плохим» TNF от микрофагов.
Оказалось, что при определенной дозе MYSTI защищал мышей от летальной токсичности, а контрольное антитело — нет.«На основе этих результатов фармацевтическая промышленность может разработать и протестировать несколько принципиально новых препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний», — оптимистично прогнозирует Сергей Недоспасов.