«Открытие лекарств должно вернуться к природе, а плесень — это золотая жила для новых лекарств», — сказал Нил Л. Келлехер, химический биолог из Северо-Западного университета. «Мы создали новую платформу, которую можно масштабировать для промышленности, чтобы обеспечить настоящий фонтан новых лекарств. Вместо того, чтобы заново открывать пенициллин, наш метод систематически извлекает ценные новые химические вещества и гены, которые их производят. Затем их можно подробно изучить. "Келлехер — заведующий кафедрой естественных наук Вайнбергского колледжа искусств и наук имени Уолтера и Мэри Э. Гласс и директор Центра передового опыта в области протеомики.Ученые считают, что тысячи или даже миллионы молекул грибов ждут своего открытия, что принесет огромную пользу для здоровья, общества и экономики.
Новая технология систематически идентифицирует мощные биоактивные молекулы из мира микробов, отточенные тысячелетиями эволюции, для поиска новых лекарственных препаратов. Эти небольшие молекулы могут привести, например, к новым антибиотикам, иммунодепрессантам и средствам лечения высокого холестерина.В течение четырех лет Келлехер сотрудничал с Нэнси П. Келлер, профессором микологии Роберта Л. Метценберга и Кеннета Б. Рэпера из Висконсина, а также коллегами из Intact Genomics в Сент-Луисе над разработкой технологии, получившей название FAC-MS (Fungal Artificial Хромосомы с метаболомической оценкой).В недавней работе исследователи применили свой усовершенствованный метод к трем различным видам грибов и обнаружили 17 новых натуральных продуктов из 56 кластеров генов, которые они исследовали с помощью нового процесса.
Это 30 процентов попаданий, что, по словам Келлехера, «абсолютно феноменально».Исследование будет опубликовано 12 июня в журнале Nature Chemical Biology. Kelleher, Keller и Chengcang C. Wu из Intact Genomics являются соответствующими авторами статьи.
«Не зря из грибов производятся эти натуральные продукты, и многие из них обладают противомикробными свойствами, — сказал Келлер, профессор медицинской микробиологии, иммунологии и бактериологии из Висконсина. «Они используются как оружие, чтобы убить или замедлить рост других грибов, бактерий или любых других конкурирующих микробов в области, где гриб хочет расти. Грибковые соединения являются основным источником разнообразных лекарств».Каждое из трех учреждений сыграло ключевую роль в разработке FAC-MS. Трехступенчатая система использует геномику и молекулярную биологию для идентификации и захвата больших участков ДНК грибов, называемых кластерами генов, которые с большой вероятностью производят новые представляющие интерес молекулы, помещает ДНК в модельный гриб, который легко растет в лаборатории, а затем анализирует химические продукты с помощью масс-спектрометрии и анализа данных.
Ученые, использующие виды грибов для открытия лекарств, недавно столкнулись с рядом проблем: медленная скорость, с которой исследователи могут систематически разблокировать грибковые соединения; повторное открытие старых соединений, таких как пенициллин; разница между тем, что гриб может производить, и тем, что он делает на самом деле; и способность знать, когда у вас есть новое химическое вещество, в отличие от тысяч более обычных соединений, производимых клетками.Команда Northwestern-Wisconsin-Intact Genomics работала над решением этих проблем, чтобы значительно повысить производительность выявления новых химических веществ и кластеров генов, ответственных за их производство.«Поскольку эти молекулы поступают из биологической системы, они имеют тенденцию быть более сложными, чем новая молекула, созданная в фармацевтической лаборатории», — сказал Кеннет Д. Клевенджер, научный сотрудник Национальной исследовательской службы Национального института здравоохранения в лаборатории Келлехера. в Северо-Западном и первый автор исследования. «Молекулы грибов предрасположены к взаимодействию с клетками и белками, поэтому в этом смысле они многообещающие. Мы надеемся, что мы найдем полезные биоактивности, которые могут привести к созданию новых лекарств».
По словам исследователей, большой прорыв в исследовании Nature Chemical Biology состоит в том, сколько кластеров генов они смогли разобраться в одном исследовании. Вместо того, чтобы сообщать только об одном или двух, они проанализировали 56 кластеров генов, вытащили 17 новых натуральных продуктов и выбрали один, который они назвали валактамидом, для тщательной детальной характеристики.«Мы разработали методологию, с помощью которой мы можем взять все 56 кластеров генов из грибов, упаковать их и пройти процесс, в котором мы можем попытаться выразить их все», — сказал Джин Ву Бок, старший научный сотрудник лаборатории Келлера в Висконсине. первый автор исследования.
В промышленном масштабе новый процесс FAC-MS поможет одомашнить дикую плесень, чтобы активизировать открытие лекарств с соединениями из мира природы.