«Эти открытия меняют наш взгляд на синтез гликогена и роль гликогенина в физиологии мышц», — говорит старший автор Джоан Гуиноварт (@JJGuinovart) из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona). «С клинической точки зрения, наше исследование также раскрывает механизмы, лежащие в основе болезни накопления гликогена XV, генетического заболевания, которое недавно было впервые описано у людей».В скелетных мышцах быстро сокращающиеся гликолитические волокна используют гликоген в качестве основного источника энергии для анаэробного метаболизма, что позволяет поддерживать короткие периоды высокоинтенсивной активности. С другой стороны, медленно сокращающиеся волокна используют окислительный метаболизм для продолжительной низкоинтенсивной активности. На протяжении десятилетий ученые знали, что уровень гликогена в мышцах тесно связан с тяжелыми физическими нагрузками.
Принято считать, что для синтеза гликогена необходим фермент, называемый гликогенином, который катализирует образование сахарной цепи, состоящей из молекул глюкозы.Важность правильного синтеза гликогена иллюстрируется фатальным нейродегенеративным заболеванием, называемым болезнью Лафора. Из-за накопления токсичных скоплений гликогена в нейронах и других типах клеток пациенты с этим заболеванием обычно испытывают тяжелые эпилептические припадки, двигательные нарушения, мышечные спазмы и слабоумие. Гуиноварт и его команда ранее продемонстрировали, что блокирование синтеза гликогена за счет истощения молекулы, называемой гликогенсинтазой, обеспечивает средства для эффективного лечения этих пациентов.
Чтобы найти альтернативные мишени для болезни, Гуиноварт и первый автор Джорджия Тестони из IRB Barcelona создали мышей с дефицитом гликогенина, ожидая, что они также будут блокировать накопление гликогена в клетках. К своему удивлению, они обнаружили большое количество гликогена в мышечной ткани этих мышей. Несмотря на более высокий уровень гликогена, мыши с дефицитом гликогенина уступали нормальным мышам, быстрее достигая истощения и преодолевая меньшее расстояние во время бега на беговой дорожке. Мыши бежали на 30% медленнее, чем обычно, и преодолели на 50% меньше расстояния.
Причина плохой выносливости мышей с дефицитом гликогенина заключалась в том, что медленно сокращающиеся мышцы телят стали напоминать быстро сокращающиеся мышцы, переключаясь с окислительного метаболизма на гликолитический.Вопреки их первоначальным ожиданиям, Гуиноварт и его команда не открыли новый вариант лечения для пациентов с болезнью Лафора, потому что дефицит гликогенина не предотвращал накопление гликогена, как они первоначально подозревали. Однако результаты могут объяснить мышечные дефекты у пациентов с болезнью накопления гликогена XV.
Как впервые сообщалось в 2014 году, у пациентов с этим заболеванием наблюдается истощение запасов гликогенина в скелетных мышцах и мышечная слабость, несмотря на высокий уровень гликогена.«Поразительное сходство между человеческими пациентами и мышами с дефицитом гликогенина, которых мы использовали в нашем исследовании, может открыть новые возможности для понимания молекулярной основы болезни накопления гликогена XV и разработки эффективных методов лечения этой недавно описанной болезни», — говорит Гуиноварт.