Разрушающая сила ультрафиолетового излучения на молекулы ДНК полностью видна только тогда, когда механизмы восстановления не работают: у пациентов с редким генетическим заболеванием Xeroderma pigmentosum, также известным как «лунные дети», возникают воспаления при воздействии небольшого количества солнечного света. -поверхностные новообразования и, в конечном итоге, рак кожи часто возникает в раннем возрасте. Тяжелое состояние вызвано мутациями в генах пути эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) — единственного известного механизма, который имеет дело с УФ-индуцированным повреждением ДНК в клетках человека.
Хотя пигментная ксеродермия впервые была описана в 1874 году, на сегодняшний день не существует каких-либо лечебных средств.
Во главе с Джоанной Лоизу, главным исследователем Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук, и вместе с сотрудниками Венского медицинского университета и IRB Барселоны, ученые CeMM обнаружили в своей последней публикации, что FDA — одобренный препарат для лечения диабета ацетогексамид значительно улучшает устойчивость клеток с дефицитом NER к УФ-излучению in vitro. Более того, исследование, опубликованное в Molecular Cell, выявило ответственный молекулярный механизм действия — до сих пор неизвестный, независимый от NER механизм восстановления для УФ-индуцированного повреждения ДНК. В исследовании не тестировалось использование ацетогексамида у пациентов с пигментной ксеродермией.
Для своего исследования ученые из команды Лойзу разработали специальный подход к химическому скринингу соединений, который позволит клеткам, пораженным пигментной ксеродермой, лучше выжить при УФ-лечении. Используя CLOUD (Библиотеку уникальных лекарств Cemm), этот подход привел к идентификации ацетогексамида: лечив клетки болезни Xeroderma pigmentosum лекарством от диабета, эти клетки могли теперь более эффективно восстанавливать вызванные ультрафиолетом повреждения ДНК.
Множество последующих экспериментов в конечном итоге привели к выяснению основного молекулярного механизма: ацетогексамид приводит к деградации фермента репарации ДНК MUTYH, запуская до сих пор неизвестный NER-независимый механизм устранения повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением.
«MUTYH ранее не участвовал в удалении повреждений, вызванных УФ-излучением», — подчеркивает Абдельгани Мазузи, первый автор исследования. «Однако наши данные в совокупности показывают, что антидиабетический препарат ацетогексамид может снизить чувствительность NER-дефицитных клеток и улучшить восстановление УФ-повреждений за счет деградации MUTYH.«Потеря MUTYH позволяет клеткам, пораженным пигментной ксеродермой, более эффективно бороться с УФ-индуцированным повреждением ДНК», — резюмирует Джоанна Лойзу. "Эти открытия являются не только ценным вкладом в фундаментальное молекулярное понимание репарации ДНК, но также могут проложить путь к новому терапевтическому подходу к этому тяжелому и изнурительному заболеванию, для которого не существует лечебного лечения."