Команда Солка обнаружила две молекулы, регулирующие гены, которые изменяют передачу сигналов внутри опухолевых клеток, чтобы выжить и подорвать нормальный иммунный ответ организма, согласно статье в Nature Cell Biology от 18 сентября 2017 года. Это открытие может однажды указать на новую цель для лечения рака при различных типах рака.«Иммунологическое давление, возникающее во время прогрессирования опухоли, может быть вредным для ее процветания», — говорит профессор Солка Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, старший автор работы и заведующий кафедрой Роджера Гийемена. «Однако раковые клетки находят способ избежать такого состояния, ограничивая противоопухолевый иммунный ответ».
Раковые опухоли часто растут так быстро, что расходуют доступное кровоснабжение, создавая среду с низким содержанием кислорода, которая называется гипоксией. Клетки обычно начинают самоуничтожаться при гипоксии, но было обнаружено, что в некоторых опухолях микросреда, окружающая гипоксическую опухолевую ткань, помогает защитить опухоль.
«Наши результаты на самом деле показывают, как раковые клетки реагируют на изменение микросреды и подавляют противоопухолевый иммунитет посредством внутренней передачи сигналов», — говорит Изписуа Бельмонте. Ответ был через микроРНК.
МикроРНК — небольшие некодирующие молекулы РНК, которые регулируют гены путем подавления РНК — все чаще участвуют в выживаемости и прогрессировании опухоли. Чтобы лучше понять связь между микроРНК и выживаемостью опухоли, исследователи проверили различные типы опухолей на предмет измененных уровней микроРНК. Они идентифицировали две микроРНК — miR25 и miR93, уровни которых увеличивались в гипоксических опухолях.
Затем команда измерила уровни этих двух микроРНК в опухолях 148 больных раком и обнаружила, что опухоли с высокими уровнями miR25 и miR93 приводят к худшему прогнозу у пациентов по сравнению с опухолями с более низким уровнем.
Обратное было верно для другой молекулы, называемой cGAS: чем ниже уровень cGAS в опухоли, тем хуже прогноз для пациента.Предыдущие исследования показали, что cGAS действует как сигнал тревоги для иммунной системы, обнаруживая митохондриальную ДНК, плавающую вокруг клетки — признак повреждения ткани — и активируя иммунный ответ организма.«Учитывая эти результаты, мы задались вопросом, могут ли эти две молекулы микроРНК, miR25 и miR93, снижать уровни cGAS для создания защитного экрана иммунитета для опухоли», — говорит Мин-Зу (Майкл) Ву, первый автор статьи и исследования. сотрудник лаборатории экспрессии генов Солка.
Это именно то, что команда подтвердила дальнейшими экспериментами. Используя модели мышей и образцы тканей, исследователи обнаружили, что состояние с низким содержанием кислорода (гипоксия) запускает miR25 и miR93, чтобы запустить цепочку клеточной сигнализации, которая в конечном итоге снижает уровни cGAS. Если исследователи подавляли miR25 и miR93 в опухолевых клетках, то уровни cGAS оставались высокими в опухолях с низким содержанием кислорода (гипоксических).Исследователи могли бы замедлить рост опухоли у мышей, если бы они подавляли miR25 и miR93.
Тем не менее, у мышей с иммунодефицитом эффект ингибирования miR25 и miR93 был снижен, что дополнительно указывает на то, что miR25 и miR93 способствуют росту опухоли, влияя на иммунную систему.Идентификация miR25 и miR93 может помочь исследователям определить хорошую цель, чтобы попытаться повысить уровень cGAS и заблокировать уклонение опухоли от иммунного ответа. Тем не менее, команда говорит, что прямое нацеливание на микроРНК при лечении может быть непростым. Нацеливание на промежуточных игроков в передаче сигналов между двумя микроРНК и cGAS может быть проще.
«Чтобы продолжить это исследование, мы сейчас изучаем различные иммунные клетки, которые могут способствовать развитию противоопухолевого иммунитета против рака», — добавляет Ву.