Исследование возглавил Нойс Агелл, профессор кафедры клеточной биологии, иммунологии и неврологии медицинского факультета UB и научный сотрудник Института биомедицинских исследований Августа Пи-и-Суньер (IDIBAPS). Первым автором исследования является Карлес Барсело, аспирант бывшего отделения UB. В исследовании также приняли участие исследователи из Каталонского института онкологии (ICO), Института биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL), Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) и Института рака Дана-Фарбер Гарвардской медицинской школы (США).
Альтернативная стратегия блокирования гена KRASМутации гена KRAS встречаются более чем в 90% карцином поджелудочной железы. Ген помогает клетке интерпретировать то, что происходит снаружи, и указывает, какие действия необходимо предпринять дальше, например, чтобы воспроизвести себя или умереть.
Онкогенные мутации гена чаще всего встречаются в панкреатике, толстой кишке и аденокарциномах легких. Таким образом, он всегда сигнализирует клеткам о разрастании, независимо от информации, поступающей извне.Ученые более тридцати лет безуспешно пытались подавить KRAS, чтобы остановить развитие опухоли. «Стратегия, применяемая исследовательской группой, заключается в том, чтобы лучше знать, как клетка регулирует свою активность и как действует KRAS; поэтому, если мы не можем напрямую подавлять действие онкогенных KRAS, мы пытаемся препятствовать его взаимодействию с другими белками, чтобы чтобы избежать его действия и влияния на опухоли », — объясняет Нойс Агелл.Уменьшение роста опухоли
Исследователи вместе с отделом протеомики научно-технологических центров UB (CCiTUB) изучали белки, которые взаимодействуют с KRAS в раковых клетках. Среди белков-кандидатов был выбран белок HNRNPA2B1. Следующим шагом было отключение белка в двух разных клеточных линиях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) — наиболее распространенного типа рака поджелудочной железы — с целью наблюдения за влиянием на рост опухоли. Снижение регуляции имело место, во-первых, в линиях раковых клеток, чем необходимо для развития мутировавшего гена KRAS — их называют KRAS-зависимыми клеточными линиями — и, во-вторых, в линиях клеток, где опухоль может развиваться без KRAS. «Замолченный белок HNRNPA2B1 снижает пролиферацию и рост раковых клеток и увеличивает гибель клеток, но только в KRAS-зависимых клеточных линиях», — отмечает Нойс Агелл.
Эффект повторился позже, когда эти человеческие раковые клетки были введены мышам. Опять же, когда белок HNRNPA2B1 был подавлен, KRAS-зависимые клеточные линии показали значительное снижение роста опухоли.В поисках потенциальных терапевтических целей
Результаты, полученные в этом исследовании, могут быть добавлены к результатам, полученным в предыдущей работе, в которой исследовательская группа обнаружила другие молекулы, которые также участвуют в регуляции активности KRAS в клетке. Если быть точным, исследователи обнаружили фермент, который играет ключевую роль в процессе, называемом фосфорилированием, в котором фосфат добавляется к гену KRAS. «На мышиных клетках мы доказали, что если фермент ингибируется, передача сигналов KRAS снижается, а онкогенность клетки также уменьшается. Следовательно, мы можем подойти к KRAS двумя разными способами: путем истощения его взаимодействия с белком HNRNPA2B1 или путем предотвращения фосфорилирования», — утверждает Монтсеррат.
Жаумот, исследователь UB, который также подписывает научную статью.Главный шаг, который предстоит сделать исследовательской группе UB, — лучше узнать, как работают изменения KRAS, чтобы разработать препараты, способные их блокировать. «Чтобы прервать эти взаимодействия, необходимо подробно знать, что происходит на биохимическом и молекулярном уровнях, когда имеют место онкогенные функции KRAS», — заключает Нойс Агелл.