Исследователи из Центра Доннелли Университета Торонто создали первую карту, которая показывает глобальную сеть генетического взаимодействия клетки. Он начинает объяснять, как тысячи генов координируются друг с другом, чтобы управлять клеточной жизнью.
Исследование проводилось профессорами U of T Брендой Эндрюс и Чарльзом Бун, а также профессором Чадом Майерсом из Университета Миннесоты-побратимов.
Это открывает дверь к новому способу изучения того, как гены способствуют развитию болезни, с потенциалом для разработки точно настроенных методов лечения. Результаты опубликованы в журнале Science.
«Мы создали справочное руководство по нанесению на карту генетических взаимодействий в клетке», — сказал Майкл Костанцо, научный сотрудник лаборатории Буна и один из исследователей, возглавивших исследование. "Теперь мы можем сказать, какие свойства следует искать при поиске тесно связанных генов в генетических сетях человека с потенциалом воздействия на генетические заболевания."
Исследование заняло 15 лет и дополняет богатое научное наследие Эндрюс, за которое она была награждена кавалером Ордена Канады.
Подробнее об исследованиях Эндрюса и Буна
Так же, как общества в мире организованы от стран до местных сообществ, гены в клетках действуют в иерархических сетях, чтобы организовать клеточную жизнь. Исследователи считают, что если мы хотим понять, что делают 20000 человеческих генов, мы должны сначала выяснить, как они связаны друг с другом.
Исследования дрожжевых клеток сначала показали необходимость смотреть дальше, чем индивидуальный эффект гена, чтобы понять его роль. Имея 6000 генов, многие из которых также встречаются у людей, дрожжевые клетки являются относительно простым, но мощным заменителем человеческих клеток.
Узнать больше об их работе
Более десяти лет назад международный консорциум ученых сначала удалил каждый дрожжевой ген, один за другим. Они были удивлены, обнаружив, что только каждый пятый важен для выживания. Только в прошлом году достижения в технологии редактирования генов позволили ученым решить аналогичный вопрос в человеческих клетках. Он дал тот же ответ: лишь небольшая часть генов важна и в клетках человека.
Эти данные свидетельствуют о том, что большинство генов «забуферены» для защиты клетки от мутаций и стрессов окружающей среды. Чтобы понять, как работает эта буферизация, ученым пришлось спросить, могут ли клетки выжить после потери более одного гена за раз, и им пришлось протестировать миллионы пар генов.
Эндрюс, Бун и Майерс возглавили новаторскую работу с дрожжевыми клетками, удаляя сразу два гена в парных комбинациях.
Они пытались найти пары генов, которые необходимы для выживания. Это потребовало создания специально созданных роботов и современного автоматизированного конвейера для анализа почти всех умопомрачительных 18 миллионов различных комбинаций.
Карта дрожжей определила гены, которые работают вместе в клетке. Он показывает, как, если функция гена потеряна, в геноме есть другой ген, который выполняет его роль. Рассмотрим аналогию с велосипедом: колесо сродни важному гену — без него вы не смогли бы ездить на велосипеде.
Но передние тормоза? Ну, пока работают задние тормоза, вы можете обойтись.
Но если вы потеряете оба комплекта тормозов, вас ждут неприятности.
Генетики говорят, что передние и задние тормоза «синтетически смертоносны», а это означает, что потеря обоих, но не одного, означает гибель. Синтетические летальные пары генов относительно редки, но поскольку они, как правило, контролируют один и тот же процесс в клетке, они раскрывают важную информацию о генах, о которых мы мало что знаем. Например, ученые могут предсказать, что неисследованный ген делает в клетке, просто на основе его генетических паттернов взаимодействия.
Становится все более очевидным, что человеческие гены также имеют одну или несколько функциональных резервных копий. Поэтому исследователи считают, что вместо поиска отдельных генов, лежащих в основе болезней, мы должны искать пары генов.
Это огромная проблема, потому что это означает изучение около 200 миллионов возможных пар генов в геноме человека на предмет ассоциации с заболеванием.
К счастью, с ноу-хау из карты дрожжей исследователи теперь могут начать картировать генетические взаимодействия в человеческих клетках и даже распространить их на разные типы клеток.
Вместе с полногеномными последовательностями и параметрами здоровья, измеряемыми новыми персональными устройствами, наконец-то должно стать возможным найти комбинации генов, лежащих в основе физиологии человека и болезней.
«Без нашего многолетнего анализа генетической сети с использованием дрожжей вы бы не знали, в какой степени генетические взаимодействия управляют клеточной жизнью или как начать картирование глобальной генетической сети в человеческих клетках», — сказал Бун, который также является профессором в U of T в отделе молекулярной генетики и содиректор программы генетических сетей в Канадском институте перспективных исследований (CIFAR), а также возглавляет канадский научный руководитель в области протеомики, биоинформатики и функциональной геномики. Мы полностью протестировали этот метод на модельной системе, чтобы подтвердить принцип решения этой проблемы на человеческих клетках. Нет никаких сомнений в том, что это сработает и даст много новой информации."
Концепция синтетической летальности уже меняет лечение рака из-за его способности определять мишени для лекарств, которые существуют только в опухолевых клетках. Раковые клетки отличаются от нормальных клеток тем, что их геномы усеяны мутациями. Они как велосипед без тормозов.
Если бы ученые смогли найти очень уязвимые резервные гены при раке, они могли бы нацелить на них определенные лекарства, чтобы уничтожить только больные клетки, оставив нетронутыми здоровые.