Новое открытие противоречит идее о том, что после того, как прионные белки изменились в форму, которая объединяется, это изменение необратимо.«Считается, что когда возникают эти агрегаты, клетки не могут от них избавиться», — сказала Триша Серио, профессор UA и глава отдела молекулярной и клеточной биологии. «Мы показали, что это не так. Клетки могут очищаться от этих агрегатов».
Прионы — это белки, которые принимают форму, которая также вызывает изменение их соседей. В этой новой форме белки образуют кластер.
Агрегаты, называемые амилоидами, связаны с заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона.«Прионный белок похож на доктора Джекила и мистера Хайда», — сказал Серио, старший автор статьи, опубликованной 9 декабря в журнале открытого доступа eLife. «Когда вы получаете Хайда, весь прионный белок, который образуется после этого, складывается таким плохим образом».
Для дрожжей скопления амилоида не смертельны. Серио и ее ученики подвергли амилоидсодержащие клетки пекарских дрожжей температуре 104 F (40 C), температуре, которая была бы высокой лихорадкой для человека.
При воздействии этой среды клетки активировали стрессовую реакцию, которая изменяла слипающиеся белки обратно к форме без слипания.
Открытие предполагает, что искусственное стимулирование стрессовых реакций однажды может помочь в разработке методов лечения заболеваний, связанных с неправильно свернутыми прионными белками, сказал Серио.«Люди пытаются разработать терапию, которая будет искусственно вызывать стрессовые реакции», — сказала она. «Наша работа служит принципиальным доказательством того, что это плодотворный путь».Первым автором статьи «Пространственный контроль качества позволяет обойти клеточные ограничения протеостаза, способствуя лечению от прионов», бывшая аспирантка Серио Кортни Клайпс, ныне работающая в Институте биохимии Макса Планка в Мюнхене.
Другие авторы — ученица Серио Меган Хохштрассер, ныне работающая в Калифорнийском университете в Беркли, и Кристин Ланглуа из Университета Брауна.Гранты Национального института здравоохранения R01 GM069802001, F31 AG034754 и F31 GM099383 профинансировали исследование.Чтобы выполнять свою работу внутри клеток, белки должны принимать определенные формы. Клетки имеют механизмы контроля качества, которые обычно предотвращают неправильную укладку белков.
Однако при некоторых стрессах окружающей среды эти механизмы нарушаются, и белки складываются неправильно, иногда образуя амилоиды.Клетки реагируют на стресс окружающей среды, производя определенные белки, известные как белки теплового шока, которые, как известно, помогают предотвратить неправильную укладку белков.Серио и ее ученики хотели узнать, могут ли определенные белки теплового шока вернуть амилоиды к нормальной форме.
С этой целью команда исследовала дрожжевые клетки, которые, казалось, не могли очиститься от амилоидной формы прионного белка Sup35.Исследователи тестировали по одному белку теплового шока, пытаясь выяснить, какие именно белки необходимы для очистки от амилоидов. Однако, по ее словам, результаты не имели смысла.
Поэтому она и Клайпс решили подвергнуть дрожжевые клетки воздействию высоких температур — до 104 F (40 C) — и позволить клеткам делать то, что происходит естественным образом.В результате клетки образовали батарею белков теплового шока. Исследователи обнаружили, что на одном конкретном этапе репродуктивного цикла клетки дрожжи могут превращать агрегаты Sup35 обратно в не слипающуюся форму белка.
Дрожжевые клетки размножаются почкованием. Материнская клетка отделяется от себя на дочернюю клетку гораздо меньшего размера, которая отделяется и затем вырастает.
Исследователи обнаружили, что у дрожжей, подвергшихся тепловому стрессу, именно тогда, когда формировалась дочь, материнская клетка удерживала большую часть белков теплового шока, называемых шаперонами, особенно Hsp-104. В результате у матери была особенно высокая концентрация Hsp-104, потому что у дочери было мало белка.Материнские клетки в конечном итоге «излечили» себя от амилоида Sup35, а дочери — нет. Степень отверждения коррелировала с концентрацией Hsp-104 в клетке, и чем выше температура, тем больше Hsp-104 в клетках.
По словам Серио, Hsp-104 берет белок из амилоида и перестраивает его. Но она и ее коллеги обнаружили, что простая индукция высоких уровней Hsp-104 в клетках сама по себе не изменяет амилоидный белок обратно в не слипающуюся форму.
«Очевидно, что белки теплового шока взаимодействуют каким-то образом, которого мы не понимаем», — сказала она.По ее словам, наличие амилоид-образующей версии белка автоматически не является плохим. Может оказаться, что форма хороша в одних условиях окружающей среды, тогда как неагрегированная форма хороша в других.
По ее словам, даже для людей амилоидные формы белка могут быть полезны. Амилоидные белки связаны с пигментацией кожи и накоплением гормонов.Чтобы очистить дрожжевые клетки от амилоида, эти эксперименты заставили клетки вырабатывать множество различных белков теплового шока.Теперь Серио хочет выяснить минимальную систему, необходимую для очистки клетки от амилоидов.
Зная, что это может помочь в разработке лекарств для лечения заболеваний человека, связанных с амилоидом, она сказала.