Исследование описывает клеточную и молекулярную основу некоторых видов аутичного поведения; он также предлагает потенциальные биомаркеры и фармацевтические мишени.Исследование, опубликованное 28 мая в Cell Reports, возглавлял Чжэнь Янь, доктор философии, профессор кафедры физиологии и биофизики Школы медицины и биомедицинских наук UB.
В статье основное внимание уделяется потере гена Shank3, важного фактора риска расстройств аутистического спектра (РАС). Исследователи отслеживают, как этот фактор риска нарушает связь между нейронами, что приводит к социальному дефициту у мышей. И, что наиболее важно, они способны обратить вспять эти нейронные нарушения, восстанавливая нормальное поведение мышей.Предыдущие исследования показали, что примерно 84% людей с делецией Shank3 или мутацией потери функции имели РАС.
Но как это происходит, остается неизвестным.В документе говорится, что мыши с дефицитом Shank3 проявляли «резко сниженный» интерес к социальным стимулам, то есть к другим мышам, по сравнению с неодушевленными объектами, что свидетельствует о «серьезном социальном дефиците». Они также тратили значительно больше времени на повторный уход за собой, чем обычные мыши.
Исследователи UB обнаружили, что дефицит Shank3 играет ключевую роль в общении нейронов. Он оказывает значительное влияние на активацию рецептора NMDA (н-метил-D-аспартат), который имеет решающее значение для обучения и памяти.Ян объяснил, что дефицит Shank3 нарушает передачу этого рецептора и его функцию в критических точках передачи в головном мозге.
Они обнаружили, что это нарушение является результатом нарушения регуляции актиновых филаментов, которые действуют как своего рода клеточная «магистраль» в префронтальной коре головного мозга, центр управления исполнительными функциями «высокого уровня» и ключевой регион, участвующий в РАС.«Это исследование является первым, показывающим, что у животных аномальная регуляция актина вызывает поведение, подобное аутизму», — сказал Ян.«Актиновые нити — это очень динамичные структуры, которые постоянно собираются и разбираются, а процессы контролируются многочисленными регуляторами», — пояснил Ян. Когда что-то нарушает равновесие сборки актиновых филаментов, ключевые клеточные функции распадаются.
«При дефиците Shank3 мы обнаружили, что экспрессия или активность некоторых регуляторов актина, таких как кофилин, изменяется», — пояснил Ян. «Это нарушает равновесие сборки актиновых филаментов, что, в свою очередь, нарушает нормальную доставку и поддержание NMDA и других важных рецепторов».Результатом является очень существенное влияние на функциональную пластичность синапсов, что, в свою очередь, приводит к проявлению некоторых аутистических форм поведения.В своем наиболее драматическом открытии исследователи обнаружили, что им удалось обратить этот процесс вспять, восстановив нормальное поведение у мышей с дефицитом Shank3, как только активность кофилина или других регуляторов вернулась в норму. Это, в свою очередь, восстанавливает динамику актина в корковых синапсах, обеспечивая нормальный транспорт и функционирование рецепторов NMDA.
«Как только актиновые филаменты и рецепторы NMDA вернулись в норму, мы наблюдали надежное и долгосрочное восстановление дефицита социального взаимодействия и повторяющегося поведения у мышей с дефицитом Shank3», — сказал Ян. «Наши результаты предлагают многообещающую терапевтическую стратегию лечения аутизма».