Термин атеросклероз относится к патологическому процессу, при котором жировые отложения в стенках крупных кровеносных сосудов, особенно в точках ветвления артериального дерева, вызывают локализованную воспалительную реакцию, которая становится хронической. Возникающее в результате образование атеросклеротической бляшки ограничивает и может в конечном итоге заблокировать кровоток, вызывая сердечный приступ или инсульт. Местное воспаление инициируется активацией эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю поверхность кровеносного сосуда, что, в свою очередь, позволяет специализированным иммунным клеткам, называемым моноцитами, прилипать к ним.
Продолжающееся привлечение иммунных клеток затем способствует образованию бляшек. Команда из Института профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Медицинского центра LMU под руководством Андреаса Шобера обнаружила, что фермент под названием Дайсер играет центральную роль в активации эндотелиальных клеток.
Исследователи охарактеризовали механизм, лежащий в основе процесса активации, и определили новую потенциальную мишень для терапии атеросклероза. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале «Nature Communications».
Фермент Дайсер является важным компонентом белкового комплекса, который генерирует так называемые микроРНК (миРНК) путем вырезания этих коротких фрагментов из более длинных молекул-предшественников. MiRNA, в свою очередь, контролируют экспрессию определенных генов, вмешиваясь в синтез их белковых продуктов.
Известно, что miRNA участвуют в регуляции широкого спектра клеточных функций, включая активацию эндотелиальных клеток во время воспалительных реакций. «Однако влияние активности Дайсера на развитие атеросклероза и природа механизмов, которые приводят к воспалительной активации эндотелиальных клеток, остались неизученными», — говорит Шобер.Чтобы оценить важность Dicer, Schober и его коллеги инактивировали ген Dicer специально в эндотелиальных клетках атеросклеротических мышей. «Мы обнаружили, что меньше иммунных клеток прикреплено к эндотелию у этих животных, и что у мышей было меньше атеросклеротических бляшек», — объясняет Шобер. «Кроме того, мы отметили, что потеря Dicer в эндотелиальных клетках связана с поразительным снижением уровня специфической микроРНК, называемой miR-103».
Затем команда показала, что miR-103 ингибирует синтез белка KLF4, который, как известно, необходим для индукции механизмов, сдерживающих воспаление. Другими словами, в эндотелиальных клетках Дайсер необходим для производства микроРНК, которая способствует активации эндотелиальных клеток и, таким образом, способствует развитию атеросклероза.MiRNA обычно действуют, связываясь с матричными РНК и блокируя синтез кодируемых ими белков. Действительно, когда Шобер и его команда специфически ингибировали взаимодействие miR-103 с мРНК KLF4, используя так называемый «блокатор сайта-мишени» (TSB), они обнаружили, что уровни белка KLF4 увеличиваются и что меньшее количество моноцитов связывается с эндотелий и меньше атеросклеротических бляшек.
Блокаторы сайтов-мишеней представляют собой короткие синтетические РНК, которые были химически модифицированы для увеличения их аффинности связывания с сайтами-мишенями в клеточных РНК. В отличие от других типов ингибиторов с аналогичными эффектами, блокатор сайта-мишени KLF4 не взаимодействует ни с одним из других генов, на которые нацелена miR-103. «С помощью нашего TSB, направленного на KLF4, мы смогли подавить провоспалительные эффекты miR-103, особенно в эндотелиальных клетках», — объясняет Шобер. «Это открытие предполагает, что TSBs могут служить основой для новой и многообещающей стратегии лечения атеросклероза».