«Мы можем использовать эту дрожжевую модель, чтобы найти небольшие молекулы, которые помогут устранить лежащие в основе клеточные патологии болезни Альцгеймера, возрастного заболевания, бремя которого станет еще более значительным по мере того, как наше население станет старше», — говорит Кент Мэтлак, бывший научный сотрудник в Уайтхеде. Лаборатория Сьюзан Линдквист. "Нам нужен беспрепятственный подход к поиску эффективных соединений, и нам нужна информация об их механизме действия в кратчайшие сроки. Наша работа демонстрирует, что использование дрожжевой модели A? токсичность — действительный способ сделать это."
U.S.
Национальный институт старения оценивает, что 5.У 1 миллиона американцев может быть AD, самая распространенная форма деменции, которая постепенно лишает пациентов их воспоминаний, мышления и навыков рассуждения. Исследования, направленные на это заболевание, затруднены из-за расположения пораженных клеток в головном мозге, где они не могут быть изучены до тех пор, пока не наступит смерть пациента с БА. Чтобы изучить клеточные процессы, нарушенные БА, исследователи из лаборатории Линдквиста создали модель дрожжей, впервые описанную в журнале Science в 2011 году, которая имитирует накопление A в естественных условиях? что происходит при болезни человека.
В текущем исследовании, которое описано в выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) на этой неделе, группа ученых из лаборатории Линдквиста использовала дрожжевую модель для скрининга примерно 140000 соединений, чтобы определить те, которые способны спасать клетки. из? токсичность.
Один из наиболее многообещающих классов соединений ранее продемонстрировал эффективность на животных моделях БА и скоро завершит вторую фазу испытаний БА. Механизм, с помощью которого наиболее изученный представитель этого класса, клиохинол, нацелен на A? внутри клетки — где большая его часть вырабатывается в нейронах — было неясно.
«Наша работа на дрожжевой модели показывает, что клиохинол снижает количество A? в клетках на 90% ", — говорит Дэниел Тардифф, ученый из лаборатории Линдквиста. "Это сильное снижение, и это зависит от дозы. Раньше я тестировал множество соединений и никогда не видел ничего более впечатляющего."
Клиохинол хелатирует медь, что означает, что он избирательно связывает металл.
У многих пациентов с БА A? агрегаты содержат более высокие концентрации меди и других металлов, чем нормальная здоровая ткань мозга. Биохимические эксперименты также показывают, что медь делает A? более токсичен.
Принимая во внимание хелатные способности клиохинола, Тардифф и Мэтлак, соавторы статьи PNAS, протестировали влияние клиохинола на A?-экспрессирующие клетки в присутствии меди.
Препарат резко усилил деградацию A? медь-зависимым образом и даже восстановил процесс доставки клеточных белков, известный как эндоцитоз, который нарушается как в дрожжевой модели, так и в нейронах, пораженных БА.
"Клиохинол, вероятно, имеет немного большее сродство к меди, чем A? ", — говорит Мэтлак. «Судя по тому, что мы видели в модели дрожжей, мы думаем, что лекарство отталкивает медь от A?. Это изменит A?структуры и, вероятно, делают его более восприимчивым к деградации, тем самым сокращая период его полужизни в клетке."
Результаты применения клиохинола в дрожжах и клинический потенциал близкородственных соединений являются многообещающими.
Хотя эти соединения еще не готовы к использованию в качестве лекарств от AD в клинике, идентификация соединения, имеющего отношение к AD, и клеточной патологии — наряду с предыдущей идентификацией в лаборатории Lindquist аллелей риска AD у человека, которые снижают A? токсичность для дрожжей — предполагает, что эта платформа для открытий будет и дальше давать информацию и приведет к созданию большего количества соединений с такой же или большей эффективностью, некоторые из которых, мы надеемся, повлияют на человеческие заболевания.
«Важно помнить, что этот класс соединений показал свою эффективность на моделях мышей и в ограниченном испытании на людях», — говорит Линдкуст, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте и исследователем из Медицинского института Говарда Хьюза. «Мы проверили дрожжевую модель и показали, что можем находить такие соединения с невероятной ранее скоростью — действительно, мы нашли некоторые соединения, которые выглядят даже более эффективными."
