Новое исследование, использующее модель болезни Хантингтона на животных, показывает, что передача сигналов определенным белком может вызвать начало болезни и привести к обострению симптомов. Эти результаты, опубликованные в выпуске журнала Science Signaling от 28 октября 2014 года, предлагают новую цель для разработки лекарств.Прошло более 20 лет с тех пор, как ученые обнаружили, что мутации в гене хантингтина вызывают болезнь Хантингтона; Продукт гена, белок Хантингтин, широко экспрессируется почти во всех клетках организма.
Заболевание приводит к ранней потере нейронов в полосатом теле, части переднего мозга, которая отвечает за координацию мысли и движения — когда вы хотите пошевелить рукой, полосатое тело дает понять вашим мышцам. К сожалению, точная физиологическая роль хантинтина в возникновении и прогрессировании заболевания остается неясной.Новое исследование, однако, впервые показывает функциональную связь между хантингтином и mTOR, геном, важным для развития, который интегрирует сигналы от множества путей, таких как факторы роста и гормоны, для регулирования множества критических функций клетки.
В частности, ученые обнаружили, что белок хантингтин активирует передачу сигналов белковым комплексом, известным как mTORC1 (комплекс 1 механистической мишени рапамицинкиназы (mTOR)). Истощение запасов хантинтина снижает активность mTORC1; сверхэкспрессия хантингтина увеличивает его.«В нашей предыдущей работе мы показали, что в полосатом теле есть белок, который взаимодействует с хантингтином и делает его более токсичным — этот белок может активировать mTORC1», — сказал Сриниваса Субраманиам, биолог TSRI, руководивший исследованием. «Мы не знали, как связаны TORC1 и хантингтин. В этом новом исследовании мы впервые обнаружили, что хантингтин может активировать mTORC1 и увеличивать его активность в полосатом теле мышей, что приводит к преждевременному запуску заболевания».
В новом исследовании Субраманиам и его коллеги выборочно удалили ген, который ингибирует активность mTORC1 в полосатом теле на животной модели, что вызвало относительно быстрое увеличение тяжести поведенческих аномалий, связанных с болезнью Хантингтона, а также преждевременную смерть.«Это впервые указывает на то, что хантингтин является новым регулятором активности mTORC1, который вносит свой вклад в патогенез заболевания, по крайней мере, в моделях на животных», — сказал он.Исследователи продолжат изучение роли mTORC1 при болезни Гентингтона и других возрастных нейродегенеративных заболеваниях.«Мы думаем, что хантингтин может регулировать mTORC1 как в головном мозге, так и в других тканях», — сказал Уильям Прайор, первый автор исследования и член лаборатории Субраманиама. «Мы подозреваем, что это обострение mTORC1 может поставить под угрозу аутофагию — путь, рециркулирующий белки и органеллы, — который вовлечен в нейродегенерацию».
«Снижение активации mTORC1 с помощью лекарств или продуктов с низким содержанием белка может иметь положительное влияние на предотвращение процесса болезни», — сказал Субраманиам.