CHD7 кодирует так называемый ремоделер хроматина, важный класс эпигенетических регуляторов. ДНК намотана вокруг бусинчатых нуклеосом, состоящих из гистоновых белков. Затем нить бусин скручивают в структуру, называемую хроматином. Чем больше нуклеосом занимает ген, тем он менее активен.
Ремоделиры хроматина, такие как CHD7, необходимы для регуляции активности генов, поскольку они создают свободные от нуклеосом области в регуляторных последовательностях генов. Таким образом, мутация в гене, кодирующем ремоделирующий хроматин, может привести к широкому спектру неправильно регулируемых генов.
Лаборатория доктора Хайкуна Лю в Немецком центре исследования рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) заинтересована в регуляции нейральных стволовых клеток взрослых. Ученые уделяют особое внимание роли взрослых нервных стволовых клеток в заболеваниях человека, включая умственную отсталость и опухоли головного мозга. Пациенты CHARGE страдают от умственной отсталости и неспособности к обучению, что убедительно свидетельствует о том, что в основе заболевания лежит дефект центральной нервной системы.Чтобы понять молекулярную роль мутации CHD7 в фенотипе CHARGE, исследователи создали модель с использованием генетически модифицированных мышей.
Эти животные позволяют ученым отключать ген CHD7 только в нервных стволовых клетках на определенных стадиях развития. Это позволило ученым проследить, как клетки с дефицитом CHD7 пролиферируют, дифференцируются и созревают на протяжении всей жизни животного.Работа привела к захватывающему открытию: отключив CHD7 в нервных стволовых клетках плода или взрослого, ученые обнаружили, что мутантные клетки ведут себя обычным образом: они не могут эффективно дифференцироваться в зрелые нейроны, которые являются основной функциональной единицей в нейронах. мозг людей и других животных. Зрелые нейроны обычно имеют очень сложную морфологию, что позволяет им создавать сети в мозгу, которые важны для обработки информации.
Однако нейроны с мутантной формой CHD7, по-видимому, неспособны к формированию сетей.Наиболее поразительно то, что Лю и его коллеги обнаружили, что упражнения полностью спасли этот фенотип в гиппокампе, центральной области мозга, ответственной за обучение и память.
Они позволили животным с дефицитом CHD7 тренироваться на беговом колесе, что любят делать грызуны. После бега мутантные нейроны CHD7 были полностью спасены: они смогли создать функционирующие сети.
Этот бег вызывает резкое усиление нейрогенеза у взрослых, что было подтверждено на животных и людях. «Мы были чрезвычайно взволнованы, увидев, что дефицит CHD7 в клетке можно обойти с помощью неизвестного механизма, вызванного упражнениями, включающими бег. Сейчас мы с нетерпением работаем, чтобы найти основной механизм», — говорит Хайкун Лю. Нейробиолог считает, что это открытие приведет к лучшему пониманию болезни, возможно, даже указав способ реактивации пути CHD7 и, таким образом, ослабления симптомов ЗАРЯДА у людей.CHD7 также является важным геном, связанным с раком; многие различные типы рака человека, включая рак легких, рак толстой кишки и опухоли головного мозга, обнаруживают мутации в молекуле.
Выявленный здесь механизм дает четкое объяснение: мутация в CHD7 приводит к блокированию дифференцировки стволовых клеток, что является основной причиной онкогенеза.Кроме того, CHD7 был идентифицирован как ген высокого риска при человеческом аутизме, и многие пациенты CHARGE страдают аутизмом. Кажется, что этот ген важен для регуляции многих других физиологических процессов в организме. По аналогии с исследованием нервных стволовых клеток, исследователи DKFZ теперь будут использовать свою продвинутую модель на мышах, чтобы исследовать роль CHD7 в других типах клеток.
* ОПЛАТА: колобома глаза, пороки сердца, атрезия хоан, серьезная задержка роста и развития, аномалии половых органов и аномалии уха.