Заболевание приводит к снижению уровня белка SMN, который, как считается, участвует в процессинге РНК, что происходит в каждой клетке организма. Так почему же вмешательство в процесс, который происходит повсюду, в первую очередь влияет на мотонейроны?Ученые из Медицинской школы Университета Эмори пытаются найти ответ. Это потому, что у мотонейронов длинные аксоны.
И РНК должна транспортироваться к концам аксонов, чтобы двигательные нейроны выжили и заставили нас двигаться, есть и дышать.Теперь у исследователей Эмори есть подробная картина того, что, по их мнению, делает белок SMN, и как его дефицит вызывает проблемы в клетках пациентов с СМА. Результаты опубликованы в Cell Reports.
«Наша модель объясняет специфичность — почему двигательные нейроны так уязвимы для сокращения SMN», — говорит Уилфрид Россолл, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии Медицинской школы Университета Эмори. «Что нового, так это то, что у нас есть механизм».Россолл и его коллеги показали, что белок SMN действует как «сват» для РНК-мессенджера, которой нужны партнеры для транспортировки его в аксон клетки.
РНК передает сообщения от ДНК, скопившейся в ядре, к остальной части клетки, чтобы белки могли производиться локально. Но РНК не может сделать это сама по себе, говорит Россолл.В статье ученые называют SMN «молекулярным шапероном».
Это означает, что SMN помогает РНК связываться с процессинговыми и транспортными белками, но не остается прикрепленной после установления соединения.«Он загружает грузовик, но его нет в грузовике», — говорит Россолл.Используя флуоресценцию внутри живых клеток, а также биохимию, они показали, что SMN способствует взаимодействию между областью «почтового индекса» тестовой РНК и транспортным белком.
Некоторые из экспериментов включали клетки пациентов с СМА, полученные в результате сотрудничества с Ханом Фаном, доктором медицины, детским неврологом Детского здравоохранения Атланты и Лабораторией трансляционной клеточной биологии в Эмори.Первым автором статьи является Пол Донлин-Асп, доктор философии, бывший аспирант по биохимии, клеточной биологии и биологии развития, ныне работающий в Институте Макса Планка во Франкфурте. Соавтор — Гэри Басселл, доктор философии, заведующий кафедрой клеточной биологии Медицинской школы Университета Эмори.
Ученые уже 20 лет знают, что SMN необходим в каждой клетке тела, поскольку нарушение этого гена у мыши вызывает раннюю гибель эмбриона до того, как сформируются мышечные или нервные клетки.Однако у людей есть два гена SMN, на один больше, чем у мышей, поэтому мутация в первом гене обычно приводит к снижению уровня белка SMN, но не к его устранению.Антисмысловое лечение под названием нусинерсен, которое устраняет препятствие на пути экспрессии второго гена SMN, было недавно одобрено FDA.
Россолл говорит, что исследование его команды помогает прояснить роль SMN в двигательных нейронах и других клетках, и понимание его функции может быть важным для оптимизации доставки нового доступного лечения или разработки дополнительных методов лечения.