Кроме того, один из генов, связанных с аутизмом, также влияет на некоторых пациентов с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и шизофренией, что повышает вероятность того, что класс лекарств может лечить отдельные подгруппы всех трех неврологических расстройств.«Расстройства нервного развития чрезвычайно разнородны как клинически, так и генетически», — сказал руководитель исследования Хакон Хаконарсон, доктор медицинских наук, директор Центра прикладной геномики в Детской больнице Филадельфии (CHOP). «Однако общие биологические закономерности, которые мы обнаруживаем в разных категориях болезней, убедительно подразумевают, что сосредоточение внимания на основных молекулярных дефектах может приблизить нас к разработке методов лечения».Исследование Хаконарсона и его коллег, опубликованное сегодня в Интернете в журнале Nature Communications, основано на данных о генах из геномного центра CHOP, а также от проекта Autism Genome Project и Консорциума AGRE, входящих в организацию Autism Speaks.
Расстройства аутистического спектра (РАС), из которых аутизм является наиболее известным, представляют собой большую группу наследственных психоневрологических состояний детства, характеризующихся нарушением социального взаимодействия и коммуникации, а также ограниченным поведением. Авторы отмечают, что недавние исследования показывают, что существует до 400 различных ДМПП.Текущее исследование представляет собой общегеномное ассоциативное исследование, в котором сравниваются более 6700 пациентов с РАС и более 12 500 контрольных субъектов.
Это было одно из крупнейших исследований вариаций числа копий (CNV) при аутизме. CNV — это делеции или дупликации последовательностей ДНК, в отличие от изменений одного основания в ДНК.Исследовательская группа сосредоточилась на CNV в сетях взаимодействия дефектных семейств генов (GFIN) — группах нарушенных генов, действующих на биологические пути.
У пациентов с аутизмом команда обнаружила три GFIN, в которых варианты генов нарушают взаимодействие генов с белками. Особый интерес для исследовательской группы представлял сигнальный путь метаботропного рецептора глутамата (mGluR), определяемый семейством генов GRM, который влияет на нейротрансмиттер глутамат, главный химический посредник в регулирующих функциях мозга, таких как память, обучение, познание, внимание и т. Д. поведение.Команда Хаконарсона и другие исследователи ранее сообщали, что у 10 или более процентов пациентов с СДВГ есть CNV в генах, идущих по метаботропному пути рецептора глутамата (GRM), в то время как другие группы причастны к дефектам гена GRM в шизофрении.
Основываясь на этих выводах, Хаконарсон планирует клиническое испытание на выбранных пациентах с СДВГ препарата, активирующего путь GRM. «Если препараты, влияющие на этот путь, окажутся успешными в этой подгруппе пациентов с СДВГ, мы сможем затем протестировать эти препараты на пациентах с аутизмом с аналогичными вариантами генов», — сказал он.При РАС и других сложных расстройствах нервного развития общие варианты генов часто имеют очень небольшие индивидуальные эффекты, в то время как очень редкие варианты генов оказывают более сильные эффекты. Многие из этих генов с очень редкими дефектами принадлежат к семействам генов, которые могут быть мишенями для лекарств.
Три семейства генов, обнаруженные в настоящем исследовании, играют заметную функциональную роль. Сеть CALM1 включает семейство белков кальмодулина, которые регулируют клеточную сигнализацию и функцию нейротрансмиттера. Генная сеть MXD-MYC-MAX участвует в развитии рака и может лежать в основе связей, сообщаемых между аутизмом и конкретными типами рака. Наконец, члены семейства генов GRM влияют на передачу нервов, формирование нейронов и взаимосвязи в головном мозге — процессы, очень важные для РАС.
Функциональная активность, определенная в текущем исследовании, согласуется с недавним многоцентровым исследованием, в котором участвовал Хаконарсон, опубликованным 1 мая в Американском журнале генетики человека. В этом исследовании, проведенном учеными из Парижа и Торонто и с использованием данных проекта «Геном аутизма», были обнаружены сотни редких вариантов генов, связанных с РАС, которые сходятся в генных сетях, участвующих в передаче сигналов нейронов, функции синапсов и регуляции хроматина (биологический процесс, влияющий на экспрессию генов).
Многие из генов в этих сетях были вовлечены в другие нарушения развития, помимо аутизма.«Несмотря на то, что наше собственное исследование было большим, оно охватывает только около 20 процентов генов, вызывающих РАС», — сказал Хаконарсон, добавив, что необходимы еще более масштабные исследования, чтобы еще больше раскрыть генетический ландшафт аутизма. «Однако убедительные данные о животных подтверждают важную роль пути рецептора глутамата в социально нарушенном поведении, моделирующем РАС. Поскольку путь GRM, по-видимому, является основной движущей силой трех заболеваний — аутизма, СДВГ и шизофрении, — есть веское обоснование для исследования стратегий лечения, ориентированных на этот путь ».