В нормальных клетках белки BRCA1 и BRCA2 действуют как датчики повреждения ДНК, инспекторы и респондеры. Они помогают выполнять сложные функции, облегчающие восстановление поврежденной ДНК.
Люди, которые наследуют определенные мутации в генах BRCA1 или BRCA2, имеют дефектную репарацию ДНК и повышенный риск развития рака груди, яичников и других видов рака. В частности, мутации в BRCA1 и BRCA2 составляют от 20 до 25 процентов наследственных форм рака груди и от 5 до 10 процентов всех случаев рака груди. Сниженная способность восстанавливать разрывы в ДНК в клетках с мутациями BRCA1 или BRCA2 делает клетки чувствительными к лекарствам, повреждающим ДНК. Однако со временем рак груди приобретает устойчивость к этим препаратам.
Один документально подтвержденный механизм развития химиорезистентности в таких опухолях заключается в восстановлении точных путей репарации ДНК, которые исправляют разрывы ДНК, вызванные химиотерапией.Лаборатория Нуссенцвейга провела последнее десятилетие, пытаясь понять клеточные механизмы, которые регулируют восстановление ДНК в нормальных и патогенных состояниях. «В основе нашего исследования лежат сложные механизмы, с помощью которых опухолевые клетки развиваются, чтобы обойти необходимость точного восстановления ДНК», — сказал Нуссенцвейг. «Более глубокое знание процессов, которые приводят к лекарственной устойчивости мутантных опухолей, приведет к новым терапевтическим подходам, направленным на уязвимости, специфичные для опухолей».В этом исследовании исследователи связали защиту и стабилизацию вилок репликации ДНК как основной механизм устойчивости к лекарствам при раке груди и яичников с мутантом BRCA1 / 2. Репликация — это клеточный процесс, который производит две неотличимые копии ДНК из одной молекулы ДНК.
Этот процесс копирования ДНК является важным этапом клеточного деления и происходит в определенных местах, называемых репликационными вилками.Движение репликационной вилки при ее перемещении вдоль молекулы ДНК может быть нарушено присутствием разнообразной группы структур ДНК и белков, которые в совокупности и вольно называются барьерами репликационной вилки. Это прерывание миграции вилки репликации приводит к так называемой остановке вилки. При остановке репликационной вилки белки BRCA1 и BRCA2 вызываются для защиты вновь синтезированных цепей ДНК.
Если эти белки отсутствуют, вилка репликации дестабилизируется, а вновь синтезированная ДНК деградирует, что увеличивает нестабильность генома и повышает чувствительность к лекарствам, повреждающим ДНК.Исследователи смогли идентифицировать другие белки, такие как PTIP, CHD4 и PARP1, которые активно способствуют дестабилизации репликационной вилки за счет привлечения ферментов, которые разрушают вновь синтезированную ДНК. Отсутствие этих белков защищает ДНК в ответвлениях репликации и значительно изменяет лекарственную чувствительность как BRCA1-, так и BRCA2-мутантных клеток, делая их химиостойкими. Эти исследования также выявили сложные способы, с помощью которых опухолевые клетки могут уклоняться от химиотерапевтических вмешательств и приобретать лекарственную устойчивость, поскольку нарушение активности нескольких белков привело к одной и той же конечной точке защиты репликационной вилки.
Эти результаты особенно важны в клинических условиях, где экспрессия этих белков, по-видимому, является индикатором того, как пациенты с BRCA1- и BRCA2-мутантным раком будут реагировать на химиотерапевтическое лечение с помощью агентов, повреждающих ДНК.Все вместе эти результаты подчеркивают важность барьеров репликационной вилки для геномной нестабильности и чувствительности к лекарствам в контексте мутаций BRCA1 / 2. Результаты также предполагают, что клеточные уровни этих белков могут быть использованы в качестве прогностического фактора в приобретении устойчивости к BRCA1 / 2-мутантному раку.
«Наша работа начинает не только уточнять, но и переопределять текущую догму в этой области, которая гласит, что восстановление путей репарации ДНК является единственным средством, с помощью которого мутантные клетки BRCA1 / 2 могут стать химиорезистентными», — заключил Нуссенцвейг.