Доктор. Уэки, научный сотрудник отдела молекулярной генетики и микробиологии Стони-Брук, изучал белок в лаборатории, чтобы лучше понять основной механизм образования рака на уровне клеточной биологии.
В ходе исследований его команда обнаружила, что все протестированные раковые клетки обладают очень высокой активностью двух конкретных ферментов, гистондеацетилазы (HDAC) и эндогенной протеазы, называемой катепсином L (CTSL). «Мы задавались вопросом, сможем ли мы разработать лекарства, нацеленные на эти два фермента, чтобы сделать лучшее противораковое лекарство», — говорит он.
Команда Stony Brook воспользовалась субстратом или химической меткой, разработанной немецкой группой, и внесла критическую модификацию для разработки пролекарства, которое расщепляется или удаляется двумя ферментами. Присоединяя эту химическую метку — короткий пептид, который конъюгирует ключевой амино-конец — к противораковым препаратам, нормальные клетки защищены, поскольку только раковые клетки обладают способностью расщеплять замаскированное пролекарство и высвобождать лекарство.
Пролекарства — это предшественники предполагаемого лекарственного средства, используемые для повышения эффективности основного лекарственного средства и повышения избирательности взаимодействия этого лекарственного средства с нецелевыми клетками.
Подход исследователей к селективной терапии рака основан на увеличении активности HDAC и связанных с опухолью протеаз в злокачественных раковых клетках. За счет связывания группы ацетилированного лизина с пуромицином создается замаскированный цитотоксический агент. Этот агент последовательно активируется HDAC и CTSL, сначала удаляя ацетильную группу, а затем неацетилированную лизиновую группу, высвобождая пуромицин.
Средство избирательно убивает линии раковых клеток человека с высокой активностью HDAC и CTSL.
Тестирование подтвердило эту гипотезу — исследования, подтверждающие концепцию in vitro, показали, что пролекарство обладает многообещающей противораковой эффективностью в отношении широкого круга раковых клеток; Исследования in vivo подтвердили ингибирование роста опухоли у мышей, получавших пролекарство, с ксенотрансплантатами рака человека.
«Это избирательное по отношению к раку расщепление маскирующей группы является многообещающей стратегией для разработки противоопухолевых лекарств следующего поколения и может быть применено ко многим другим цитотоксическим агентам», — говорит д-р.
Уэки.
Доктор.
Уэки и его команда надеются, что их усилия привлекут внимание фармацевтических компаний и других исследователей, мотивируя их создавать свои собственные соединения с использованием этой техники. «Иногда фармацевтические компании отказываются от лекарств, потому что они очень токсичны», — говорит он. "Если они смогут использовать эту технику, они могут снова использовать свой наркотик. Чем больше будет разработано новых лекарств, тем больше шансов на успешное лечение.
Это наша цель."
Доктор.
Уэки считает, что субстрат может найти более широкое применение, помимо теста с пуромицином, который был выбран из-за его чрезвычайной токсичности, чтобы доказать, что соединение работает. «Соединение требует химического сопряжения, поэтому иногда могут быть некоторые структурные помехи», — говорит он. "Но теоретически его следует присоединять к другим препаратам. В этом преимущество такого подхода — в будущем он может найти широкое применение."Доктор.
Уэки предполагает, что еще одно потенциальное использование этого соединения может быть в качестве инструмента для маркировки раковых клеток в приложениях для визуализации.
Команда СБУ в настоящее время модифицирует состав для повышения эффективности.
Он касается того, как лекарство ведет себя в организме, его «фармакокинетики» — взаимодействия лекарства и организма в отношении его абсорбции, распределения, метаболизма и выведения. «На данный момент это прототипное соединение», — сказал доктор. Уэки говорит. "Это необходимо доработать и улучшить."
Эта оптимизация, как и первоначальное открытие, является междисциплинарным усилием, которое затрагивает Департамент молекулярной генетики и микробиологии и Департамент химии Стоуни-Брук.
«У нас было тесное сотрудничество с химическим отделением», — сказал доктор. Уэки говорит. "Я и профессор Майкл Дж.
Хейман в области молекулярной генетики и микробиологии работал с профессором и заведующим Николь С. Сэмпсон и кандидат наук Сиён Ли по химии [все четверо указаны как авторы статьи]. Без их помощи мы не смогли бы провести это исследование. Они очень талантливы в создании соединений и их очистке, и у них есть возможность производить эти соединения в больших количествах, которые нам нужны для исследований."