Белки необходимы почти для каждого клеточного процесса. Однако, когда клеточный аппарат не очищает старые белки, они могут слипаться или объединяться в токсичные бляшки, что приводит к заболеванию.«Заболевания, вызванные агрегацией белков, затрагивают миллионы людей во всем мире», — сказал Гал Битан, доктор философии, доцент кафедры неврологии Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который представит результаты своей работы. последняя работа на ежегодном собрании Американского общества биохимии и молекулярной биологии (ASBMB) во время экспериментальной биологии 2015. «Мы надеемся, что новые соединения обеспечат терапию заболеваний, вызванных агрегацией белков, многие из которых вообще не имеют лечения».Исследователи называют соединения, которые они разработали, молекулярным пинцетом из-за того, как они оборачивают аминокислотные цепи лизина, из которых состоит большинство белков.
Соединения уникальны своей способностью атаковать только агрегированные белки, оставляя только здоровые белки.Чтобы разработать новое лекарство, исследователи обычно проверяют большие библиотеки соединений, чтобы найти те, которые влияют на белок, участвующий в заболевании.
Команда Битана использовала принципиально иной подход к разработке молекулярного пинцета.«Мы изучили молекулярные и атомные взаимодействия белков, чтобы понять, что приводит к их аномальному слипанию», — сказал Битан. «Затем мы разработали индивидуальное решение. Поэтому, в отличие от многих других лекарств, мы понимаем, как и почему действует наш препарат».
Команда находится в процессе тестирования нескольких версий пинцета, каждая из которых имеет немного отличающийся молекулярный состав. Для CLR01, одной из наиболее многообещающих версий, исследователи продемонстрировали терапевтические преимущества на двух моделях болезни Альцгеймера на грызунах, на двух рыбах и одной мышиной модели болезни Паркинсона, на рыбной модели повреждения спинного мозга и на мышиной модели семейной амилоидотической полинейропатии. редкое заболевание, при котором агрегация белков поражает нервную систему, сердце и почки.«Наши данные предполагают, что CLR01 или его производное может стать лекарством от ряда заболеваний, связанных с агрегацией белков», — сказал Битан. «Мы также нашли окно высокой безопасности для CLR01».В одном из тестов безопасности мыши, получавшие суточную дозу CLR01, в 250 раз превышающую терапевтическую в течение одного месяца, не показали поведенческих или физиологических признаков дистресса или повреждения.
Фактически, уровень холестерина в крови у мышей упал на 40 процентов, что является возможным положительным побочным эффектом CLR01.Исследователи продолжают изучать CLR01 на животных моделях различных заболеваний и работают над обеспечением финансирования дополнительных исследований на животных. Исследователи также вносят улучшения, которые позволят вводить CLR01 в таблетках или капсулах вместо инъекции.
Во время своей презентации Битан также обсудит эволюционные основы агрегации белков.Гал Битан представит результаты во время встречи Экспериментальной биологии 2015 в воскресенье, 29 марта, на стендовой сессии по агрегации белков и амилоидным заболеваниям в выставочных залах А. B и в среду, 1 апреля, на симпозиуме «Нацеленность на малые молекулы» в Бостонском выставочном центре.