«Мы добиваемся прогресса», — сказала Энн Харт, профессор нейробиологии Брауна и старший автор нового исследования, опубликованного в журнале eLife.Примерно один из 8000 детей рождается с той или иной формой СМА, при которой мутации в обеих копиях гена, кодирующего белок выживания мотонейрона (SMN), нарушают его выработку.
Конечным результатом, который помогает объяснить новое исследование, является дисфункция мотонейронов, контролирующих мышцы, наряду с мышечной атрофией и слабостью. В наиболее острой форме, Тип I, дети умирают к двум годам, так как нарушаются даже такие фундаментальные функции, как дыхание. С другими типами СМА пациенты могут жить намного дольше, но они все равно страдают значительной мышечной слабостью.Выявление и нацеливание на то, "как"
По словам Харта, это положительный знак того, что инъекции в спинной мозг нузинерсена, недавно одобренного препарата, восстанавливают некоторые двигательные функции и продлевают выживаемость за счет улучшения производства SMN, но исследователи могут добиться дальнейшего и, возможно, более длительного прогресса, понимая, как отсутствие SMN в конечном итоге подрывает функция мышц.«Если мы сможем выяснить, что происходит не так, то, возможно, мы сможем использовать комбинаторные методы лечения — один, который поднимает уровни SMN, и другой, который помогает нейронам выжить в условиях слишком малого количества SMN», — сказал Харт.
В прошлом году ее лаборатория опубликовала доказательства того, что одним из механистических последствий болезни является нарушение процесса, с помощью которого нейроны могут перерабатывать и повторно использовать белки, необходимые для нервного контроля над мышцами.
Эксперименты, описанные в новом исследовании, выявляют еще один механизм. Под руководством аспиранта Патрика О’Херна группа ученых из Брауна и Кельнского университета в Германии выявила сложную причинно-следственную последовательность в моделях СМА как у червя C. elegans, так и у мышей. Отсутствие SMN препятствует работе белка Gemin3.
Это, в свою очередь, снижает активность конкретной микроРНК, которая, как оказывается, необходима для предотвращения сверхэкспрессии рецептора моторного нейрона, называемого m2R.Роль этих рецепторов заключается в том, чтобы определять, когда нейрон высвободил достаточно нейромедиатора ацетилхолина, чтобы подать сигнал мышечной клетке о движении. По словам Харта, при слишком большом количестве рецепторов m2R из-за их избыточной экспрессии в SMA мотонейроны могут быть слишком чувствительны к выработке ацетилхолина и, следовательно, преждевременно прекращают его высвобождение. Это может серьезно подорвать эффективность сигнала двигательного нейрона и, следовательно, правильную функцию мышц.
По словам Харта, связующим звеном между болезнью и регуляцией трансляции белка, которую обеспечивает микроРНК, является белок Gemin3. О’Херн заметил, что в некоторых исследованиях Gemin3 взаимодействовал с SMN, а в других исследованиях он был заключен в комплекс белков, которые взаимодействуют с микроРНК.
«Он собрал эти идеи воедино и сказал, что, если потеря SMN нарушит работу Gemin3, и это будет иметь последствия для микроРНК», — сказал Харт.О’Херн и его команда не только проследили весь этот механизм, но и показали, что они могут решать его на нескольких этапах пути, восстанавливая здоровое развитие нейронов и функцию мышц у червей. Более того, в лабораторных испытаниях в Кельне с использованием двигательных нейронов мышей они обнаружили, что добавление препарата метоктрамин, блокирующего m2R, позволяет восстановить важные показатели функции и здоровья двигательных нейронов.Таким образом, рецепторы m2R являются новой потенциальной мишенью для лечения болезни, сказал Харт.
Но только дополнительная работа покажет, верно ли это не только для червей и тканей мышей.«Если вы уменьшите активность этих рецепторов, это может быть полезно», — сказала она. «Это нужно попробовать и в других моделях».