Исследование было сосредоточено на эукариотическом факторе инициации 2 альфа (eIF2alpha) и двух ферментах, которые модифицируют его с помощью фосфатной группы; этот тип модификации называется фосфорилированием. Фосфорилирование eIF2alpha, которое снижает синтез белка, ранее было обнаружено на повышенных уровнях как у людей с диагнозом Альцгеймера, так и у мышей с модельной болезнью Альцгеймера (БА).
«Эти результаты указывают на неправильную регуляцию этого белка при недугах, подобных болезни Альцгеймера, и предлагают новое руководство по разработке средств борьбы с этим заболеванием», — сказал Эрик Кланн, профессор Центра нейронологии Нью-Йоркского университета и старший автор исследования.Соавторами исследования также были: Дуглас Кавенер, профессор биологии Университета штата Пенсильвания; Кларисса Бурбон, Эвелина Гатти и Филипп Пьер из Университета Средиземноморья в Марселе, Франция; и исследователи из Нью-Йоркского университета Тао Ма, Мими А. Трин и Элис Дж. Векслер.
На протяжении десятилетий было известно, что запуск синтеза нового белка жизненно важен для формирования долговременных воспоминаний, а также для долговременной синаптической пластичности — способности нейронов изменять коллективную силу своих связей с другими нейронами. Считается, что обучение и память являются результатом изменений в силе синапсов.В последние годы исследователи обнаружили, что как люди с болезнью Альцгеймера, так и модели мышей с БА имеют относительно высокий уровень фосфорилирования eIF2alpha.
Но связь между этой характеристикой и недугами, связанными с БА, была неизвестна.Кланн и его коллеги выдвинули гипотезу, что аномально высокие уровни фосфорилирования eIF2alpha могут стать пагубными, потому что в конечном итоге синтез белка снизится, тем самым подорвав способность формировать долговременные воспоминания.Чтобы исследовать этот вопрос, исследователи изучили неврологическое влияние двух ферментов, фосфорилирующих eIF2alpha, киназ, называемых PERK и GCN2, в разных популяциях модельных мышей с БА — все они проявляли генетические мутации, аналогичные тем, которые переносятся людьми с БА.
Это были: мыши модели AD; Мыши модели AD, у которых отсутствовал PERK; и мыши модели AD, у которых отсутствовал GCN2.В частности, они рассмотрели фосфорилирование eIF2alpha и регуляцию синтеза белка в области гиппокампа мышей — части мозга, ответственной за восстановление старых воспоминаний и кодирование новых.
Затем они сравнили эти уровни с уровнями посмертных пациентов с БА.Здесь они обнаружили повышенные уровни фосфорилированного eIF2alpha в гиппокампе как у пациентов с БА, так и у мышей модели БА. Более того, в сочетании с этими результатами они обнаружили снижение синтеза белка, который, как известно, необходим для долгосрочной потенциации (форма долговременной синаптической пластичности) и для долговременной памяти.
Чтобы проверить возможные лекарства, исследователи изучили фосфорилирование eIF2alpha у мышей, лишенных PERK, предположив, что удаление этой киназы вернет синтез белка к нормальному уровню. Как и предполагалось, у мышей, лишенных PERK, уровни фосфорилированного eIF2alpha и синтез белка были такими же, как у нормальных мышей.
Затем они провели тесты пространственной памяти, в которых мышам нужно было пройти серию лабиринтов. Здесь мыши модели AD без PERK смогли успешно маневрировать через лабиринты со скоростью, достигнутой нормальными мышами. В отличие от других мышей модели AD значительно отставали в выполнении этих задач.Исследователи воспроизвели эти процедуры на моделях БА мышей, лишенных GCN2.
Результаты здесь согласуются с результатами мышей модели AD без PERK, демонстрируя, что удаление обеих киназ уменьшало дефицит памяти, связанный с болезнью Альцгеймера.Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (NS034007 и NS047834) и Ассоциации Альцгеймера.