Задержка вируса — одна из главных проблем при разработке лекарства от ВИЧ. Задержка заставляет вирус впадать в спячку, что позволяет ему избежать искоренения доступными в настоящее время антиретровирусными препаратами. Преобладала точка зрения, что задержка является непреднамеренным побочным продуктом естественного жизненного цикла клетки-хозяина; инфицированная иммунная клетка естественным образом «расслабляется» в состоянии покоя, что приводит к подавлению вируса.Однако пара статей, опубликованных в журнале Cell, переворачивает эту модель с ног на голову, предполагая, что сам вирус, а не иммунные клетки организма, контролирует, когда ВИЧ находится в латентном или активном состоянии.
Более того, исследователи предполагают, что задержка — это естественная тактика, используемая вирусом для увеличения уровня заражения.«Задержка была воспринята как случайность, удачная удача для ВИЧ, которая позволяет вирусу избежать искоренения с помощью современных лекарственных препаратов», — говорит Леор Вайнбергер, доктор философии, младший научный сотрудник Института Гладстона и старший автор этих двух статей. «Эти новые данные показывают, что задержка — это далеко не случайность — она закодирована в схемах вируса и является эволюционно выгодной стратегией, вероятно, значительно увеличивающей вероятность заражения».Чтобы продемонстрировать это, исследователи сначала показали, что вирус остается очень активным, когда инфицированные клетки переходят в состояние покоя, предполагая, что эти два процесса независимы.
Затем с помощью компьютерного моделирования ученые определили белок Tat как решающий механизм в вирусе, который контролирует его включение / выключение. В моделях манипулирование уровнями Tat последовательно изменяло состояние вируса, в то время как изменение состояния клетки-хозяина практически не влияло на латентность вируса. Наконец, чтобы подтвердить свои выводы, исследователи использовали синтетическую биологию для создания упрощенных вирусных цепей и напрямую манипулировали Tat независимо от клетки в этих синтетических вирусах.
И снова изменения уровней Tat было достаточно для включения или выключения вируса, а расслабление или активация клетки-хозяина не влияли на экспрессию вируса.«Очень сложно активировать вирус, не разбудив клетку», — объясняет Ананд Пай, доктор философии, научный сотрудник Гладстона, который был одним из руководителей первого исследования. «Используя синтетическую биологию, мы впервые смогли эффективно разделить вирус и клетку.
Это помогло выявить, что вирус обладает способностью контролировать, является ли он активным или латентным, независимо от клетки-хозяина».Во второй работе, разработанной совместно с Ариэлем Вайнбергером, доктором философии из Института Висса при Гарвардском университете, исследователи использовали финансовую теорию «хеджирования ставок», чтобы объяснить, почему ВИЧ мог развиться в виде жестко запрограммированной программы задержки.Во время первоначального инфицирования ВИЧ находится в группе высокого риска исчезновения, поскольку ткань слизистой оболочки — типичная точка входа вируса — является особенно изменчивой средой для ВИЧ, поскольку доступно небольшое количество клеток-мишеней, которые могут быть инфицированы.
Если ВИЧ убьет все инфицированные клетки-мишени при передаче, вирус вымрет, так как ему некуда будет распространяться. Однако, если ВИЧ переходит в латентное состояние в некоторых клетках, он может оставаться выключенным до тех пор, пока эта клетка не будет перенесена в другой тип ткани с более многочисленными клетками-мишенями, что увеличивает шансы вируса на успешное заражение.Чтобы проверить, была ли эта стратегия хеджирования ставок эволюционно выгодна для вируса, ученые создали математические модели, взвешивающие преимущества и недостатки вирусной задержки. В каждой модели, основанной на реальных данных о пациентах, ВИЧ выгодно переходить в латентное состояние, что приводит к значительно более высоким показателям инфицирования, чем в противном случае.
Это убедительно подтверждает теорию о том, что задержка — это изощренная стратегия хеджирования ставок, которую вирус развивал на протяжении миллионов лет.«Это открытие меняет наш взгляд на латентный период ВИЧ-инфекции и помогает нам понять, что нужно сделать для лечения ВИЧ», — говорит Роберт Галло, доктор медицины, директор Института вирусологии человека Медицинской школы Университета Мэриленда, который является одним из соавторов. -Обнаружен ВИЧ как причина СПИДа. «Раскрывая, как и почему устанавливается и поддерживается задержка, мы, возможно, сможем разработать новые способы ее лечения — то, что современные антиретровирусные терапии не решают».Брэндон Разуки, Кэтрин Олл и Игорь Рузин также внесли свой вклад в это исследование.
Финансирование было предоставлено Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, Коллаборацией NIH Delaney по исследованию и искоренению СПИДа, Центром синтетической и системной биологии при UCSF, Центром исследований СПИДа UCSF-GIVI, Фондом В.М. Кека, Фондом Альфреда П. • Фонд Слоуна, Благотворительный фонд Пью и Стипендия по развитию технологий Института Висс.