Уникальное сочетание вычислительных методов и экспериментальных данных помогло теоретикам Райса предсказать промежуточные конфигурации белков, которые до сих пор было трудно обнаружить.
Эта работа должна иметь большое значение для фармацевтических компаний, которые разрабатывают лекарства с помощью кропотливых процессов и с большими затратами за счет устранения некоторых методов проб и ошибок при выявлении новых участков на белках, которыми можно было бы более легко манипулировать для лечения болезней, сказал биолог-физик Райс Хосе Онучич.
Исследование появится в Интернете на этой неделе в документе открытого доступа в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Онучич и его команда интегрировали свой метод анализа прямого сцепления (DCA) на основе геномных баз данных с структурными моделями (SBM) белков для моделирования того, как белки проходят через различные функциональные состояния. «Давно известно, что эта информация закодирована в белковых последовательностях, но ее было трудно извлечь», — сказал Фарук Моркос, постдокторский исследователь из Райса и ведущий автор статьи.
Поскольку они были сохранены эволюцией, вполне вероятно, что эти промежуточные состояния имеют важные функции, сказал Онучич.
Белки, двигатели, которые управляют биологическими процессами, обычно возвращаются в исходное состояние в мгновение ока.
Рентгеновская кристаллография и, в последнее время, спектроскопия ядерного магнитного резонанса являются наиболее распространенными инструментами, позволяющими увидеть, как аминокислоты в белковой цепи располагаются на основе их энергии притяжения и отталкивания, но они ничего не говорят о формах, которые могут принимать белки. кстати, сказал Онучич.
Он сказал, что эти методы «подходят для небольших белков или ферментов, имеющих единую функциональную структуру. Но большие белки, такие как молекулярные моторы или сигнальные белки, имеют несколько функциональных конформаций, некоторые из которых слишком недолговечны, чтобы их можно было уловить с помощью рентгеновской кристаллографии. Проблема заключалась в том, что у нас есть много информации о последовательностях и недостаточно информации о структурах."
Онучич и его коллеги из Центра теоретической биологической физики, базирующегося в Научно-исследовательском коллаборации Райс, работают над исправлением этой проблемы. Они используют DCA для сравнения и прогнозирования прямых структурных контактов между аминокислотами (называемыми остатками) из геномных корней белков. Последовательности белков создаются рибосомами из генетических данных, передаваемых молекулами информационной РНК.
DCA также позволяет исследователям сравнивать генетические данные по семействам белков и определять, какие остатки в этих семьях эволюционировали совместно. Эта информация направляет основанное на физике моделирование к функциональным конформациям, которые были сохранены в процессе эволюции.
Моделирование в Rice, которое объединило DCA и структурные данные, выявило конкурирующие контакты остатков, которые были уникальными для конфигураций белков с множественными конформациями, и привело к открытию промежуточных состояний, сказал Онучич. Исследователи сосредоточились на глутаматных рецепторах и белках, связывающих лиганд, которые претерпевают большие конформационные изменения, такие как открытие и закрытие, при связывании.
По словам Моркоса, они служат датчиками химических сигналов и выполняют свои задачи, изменяя свою конфигурацию для улавливания химических соединений.
По словам Онучича, с помощью гибридной программы SBM + DCA и усовершенствованных методов визуализации теоретики и экспериментаторы смогут вычислить, а затем подтвердить процесс, с помощью которого конкретные белки выполняют свою работу.
«Нельзя создавать лекарства в вакууме», — сказал он. "Эти симуляции дают нам возможные цели для более детального моделирования. Суперкомпьютеры станут для этого важным инструментом.
"Представьте себе простую симуляцию, как если бы вы смотрели на землю с высоты 10 000 футов. Когда вы видите интересующие вас города, вы можете вернуться и подробно изучить каждый из них. Таким же образом мы находим конформации в ландшафте белков, которые мы считаем важными и к которым мы можем вернуться для более детального изучения."