Кардиозащитная молекула, известная как сфингозин-1-фосфат 1 (S1P), не дает сердечным клеткам умирать после таких событий, как сердечный приступ и сердечная недостаточность. «Чем выше уровень S1P при сердечной недостаточности, тем лучше результат», — объясняет Уолтер Дж. Кох, PhD, W.W. Смит, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой медицины, профессор и заведующий кафедрой фармакологии и директор Центра трансляционной медицины в ЛКСОМ, а также старший научный сотрудник по новому исследованию.
По словам доктора.
Коха, бета-блокаторы повышают уровень S1P за счет ослабления передачи сигналов гиперактивного бета-адренорецептора, при этом большинство препаратов действуют избирательно на ?1ARs. "Но лекарства также могут оказывать стимулирующее действие на ?3AR, продвигая ?Активность 3AR ", — говорит он. «Наша новая работа показывает, что когда ?3AR не работает, защитные эффекты S1P теряются."
Результаты были опубликованы в Интернете 3 июля в Журнале Американского колледжа кардиологии.
«Наша группа потратила более десяти лет на изучение механизмов бета-блокаторов», — объясняет Алессандро Каннаво, доктор философии, научный сотрудник Центра трансляционной медицины и отдела фармакологии LKSOM и ведущий автор нового отчета. «Мы знаем, что киназа под названием GRK2, которая находится ниже по ходу активации бета-адренорецептора, ответственна за подавление (снижение продукции) рецептора 1 S1P (S1PR1), который функционирует в кардиозащитной передаче сигналов.
Мы также продемонстрировали на крысах, что восстановление S1PR1 с помощью генной терапии может исправить сердечную недостаточность."
В своем новом исследовании доктор. Кох и его коллеги более подробно изучили механизмы, влияющие на подавление S1PR1 при сердечной недостаточности, а также влияние на S1P метопролола, широко используемого препарата-бета-блокатора. Эксперименты на клетках, подвергнутых воздействию изопротеренола (для имитации сердечной недостаточности), показали, что лечение метопрололом предотвращает подавление S1PR1.
Микроскопические исследования показали, что в то время как изопротеренол запускает интернализацию S1PR1, когда рецепторы уходят со своего активного фронта на поверхности клетки внутрь клетки, метопролол вызывает противоположный эффект.
Исследователи также показали на мышах, что лечение метопрололом или S1P эффективно останавливает прогрессирование сердечной недостаточности после сердечного приступа. Чтобы определить, были ли эти эффекты связаны с ?3АР, д. Команда Коха провела серию экспериментов в ?Нокаут-мыши 3AR. Уровни S1P оставались низкими в ?Животные с нокаутом 3AR, несмотря на лечение метопрололом.
Более того, в отсутствие ?3AR, метопролол не смог улучшить сердечное повреждение после сердечного приступа, тогда как метопролол улучшил сердечную функцию после сердечного приступа у мышей с нормальным ?3AR выражение.
Анализы образцов, взятых у пациентов с сердечной недостаточностью ?Блокаторы 1AR подтвердили клиническую значимость результатов. По сравнению с нелеченными пациентами, уровни циркулирующего S1P были значительно выше у пациентов, получавших препараты.
"Что касается концепции точной медицины, наше исследование предполагает, что изменившиеся ?Передача сигналов 3AR или S1P может быть ответственной за различный ответ на бета-блокаторы у пациентов-людей, обычно наблюдаемый в клинической практике », — говорит д-р. Каннаво.
"Механически мы определили новый способ, с помощью которого ?Блокаторы 1АР предотвращают прогрессирование сердечной недостаточности, за счет чего ?3AR должен быть активным, чтобы метопролол работал », — добавляет д-р.
Кох.
Команда планирует затем изучить эффекты бета-блокаторов, которые не активны в ?3AR.