В статье, опубликованной сегодня в журнале Neuron, ученые из Columbia’s Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute, Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) и Психиатрического института штата Нью-Йорк (NYSPI) использовали химическое соединение для восстановления связей между клетками мозга. или нейроны, которые, в свою очередь, восстанавливали дефицит памяти. Аномальный или задержанный рост нейронов в центрах памяти мозга является ключевым показателем шизофрении.
Исследование проводилось на мышах со специфической генетической мутацией, известной как микроделеция 22q11.2. Эта мутация, которая встречается у одного процента людей с шизофренией, является самым большим генетическим фактором риска заболевания.«Благодаря этим открытиям мы показали, что восстановление клеточных связей обращает вспять дефицит памяти — симптом шизофрении, от которого нет эффективного лечения», — сказал Джозеф Гогос, доктор медицинских наук, главный исследователь Института Цукермана, профессор физиологии и нейробиологии. в CUMC и старший автор статьи. «Это представляет собой бесценную новую стратегию лечения шизофрении и подчеркивает критическую важность фундаментальных биологических исследований психических расстройств.
Понимание того, как зарождается шизофрения в нашей модели, дает критическое представление о расстройстве в целом, открывая путь для улучшенных вариантов лечения, которые, таким образом, далеко оставалось неуловимым ".Паранойя, слуховые галлюцинации и бред — одни из самых известных симптомов шизофрении, которые часто можно контролировать с помощью антипсихотических препаратов. Однако другие симптомы, такие как серьезные нарушения кратковременной и вербальной памяти, снижение внимания и снижение IQ, по большей части остались неизлечимыми.
Дефицит памяти может повлиять на способность человека поддерживать отношения или работу — по сути, отрезая его от окружающего мира.«Дефицит памяти в настоящее время считается основным признаком шизофрении и, как полагают, тесно связан с биологией, лежащей в основе этого расстройства», — сказал Джошуа Гордон, доктор медицинских наук, доцент психиатрии CUMC, научный сотрудник NYSPI и старший автор книги бумага. «Пока мы не сможем пролить свет на эту биологию, эти симптомы практически невозможно вылечить».Чтобы решить эту проблему, доктор Гогос потратил почти 20 лет на раскрытие биологической основы шизофрении.
Он и его сотрудники разработали лабораторную модель мыши, демонстрирующую микроделецию 22q11.2.«Шизофрения поражает примерно одного из 100 человек, но для тех, у кого микроделеция 22q11.2, этот шанс возрастает до каждого третьего», — сказал д-р Гогос. «Микроделеции 22q11.2 остаются единственным величайшим генетическим фактором риска развития шизофрении. Вот почему наша модель оказалась неоценимой, позволив нам проследить шизофрению до ее истоков».
В исследовании, опубликованном в прошлом году, д-р. Гогос, Гордон и их исследовательская группа показали, как микроделеция 22q11.2 приводит к ослаблению связей между нейронами в ключевых областях мозга, что приводит к дефициту памяти при шизофрении.
«Обычно у нейронов вырастают длинные ветви, которые соединяются на больших расстояниях, образуя тесно взаимосвязанные цепи», — сказал доктор Гордон. «Однако в наших моделях мышей эти ветви были задержаны в росте в гиппокампе и префронтальной коре — двух областях, имеющих решающее значение для памяти. Дальнейшие эксперименты показали, почему: белок под названием Gsk3? Засоряет мозг».Прошлогоднее исследование показало, что микроделеция 22q11.2 запускает цепную реакцию, которая повышает Gsk3? деятельность с самого рождения.
Сверхактивный Gsk3? тормозит рост и развитие нейронов в центрах памяти мозга. Со временем это мешает им устанавливать прочные связи.В новом исследовании исследователи проверили, подавляет ли Gsk3? активность может обратить вспять ущерб, который в конечном итоге приводит к дефициту памяти при шизофрении.
В серии экспериментов исследователи обрабатывали своих моделей мышей в молодом возрасте (от семи до 28 дней после рождения) химическим соединением, которое блокировало Gsk3? деятельность. Практически сразу они начали замечать разницу.
Как Gsk3? активность падала, нейроны разветвлялись и образовывали связи со своими соседями. Связь между областями мозга была восстановлена, и, что важно, у мышей не было нарушений памяти.
«Наша работа предполагает, что Gsk3? Может рассматриваться как потенциальная цель для лечения некоторых симптомов шизофрении — хотя есть ограничения», — сказал д-р Гордон. «Например, может ли то же лечение работать с другими моделями шизофрении, у которых нет микроделеции 22q11.2.
Мы также лечили мышей в молодом возрасте, но шизофрения обычно проявляется в подростковом и юношеском возрасте».«В настоящее время мы планируем проверить, будет ли блокировка Gsk3? В течение того же возраста в наших моделях иметь такой же положительный эффект», — добавил доктор Гогос.«Шизофрения — сложное заболевание — единой причины нет — но нарушение связи между гиппокампом и префронтальной корой может быть общей нитью, проходящей через многие из них», — сказал Викаас Сохал, доктор медицинских наук, доцент кафедры психиатрии в психиатрической больнице.
Медицинский факультет Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который не принимал участия в исследовании. «Результаты, представленные здесь докторами Гогосом, Гордоном и их командой, могут привести к дополнительным способам восстановления нормальной связи между этими двумя областями мозга — и, таким образом, обеспечить эффективное лечение шизофрении, возникающей по разным причинам».Эта статья озаглавлена: «Торможение развития Gsk3? Устраняет поведенческие и нейрофизиологические нарушения в мышиной модели предрасположенности к шизофрении».
Среди дополнительных участников — Макото Тамура, доктор философии, первый автор статьи, и Дзюн Мукай, доктор медицины, доктор философии.Это исследование было поддержано грантом Национального института психического здоровья (MH096274). Макото Тамура — сотрудник Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
Авторы не сообщают о финансовых или иных конфликтах интересов.