Новое исследование в Университете Рокфеллера выявило белок Sox9, который играет ведущую роль в контроле пластичности стволовых клеток. В статье, опубликованной в среду (18 марта) в журнале Nature, команда описывает Sox9 как «первопроходческий фактор», открывающий путь для активации генов, связанных с идентичностью стволовых клеток в волосяном фолликуле.
«Мы обнаружили, что в волосяном фолликуле Sox9 закладывает основу для пластичности стволовых клеток. Во-первых, Sox9 делает гены, необходимые стволовым клеткам, доступными, чтобы они могли стать активными.
Затем Sox9 привлекает другие белки, которые работают вместе, чтобы придать им« стволовость ». «гены усиливают их экспрессию», — говорит автор исследования Элейн Фукс, профессор Ребекки С. Лэнсфилд, Лаборатория клеточной биологии и развития млекопитающих Робина Чемерса Нойштейна. «Без Sox9 этот процесс никогда не произойдет, и стволовые клетки волосяных фолликулов не смогут выжить».Sox9 — это тип белка, называемый фактором транскрипции, который может действовать как шкала громкости для генов.
Когда фактор транскрипции связывается с сегментом ДНК, известным как энхансер, он увеличивает активность связанного гена. Недавно ученые определили менее распространенную, но более мощную версию: суперэнхансер. Суперэнхансеры представляют собой гораздо более длинные фрагменты ДНК и содержат большое количество факторов транскрипции, специфичных для определенного типа клеток, которые связываются кооперативно.
Супер-энхансеры также содержат гистоны, белки, упаковывающие ДНК, которые содержат определенные химические группы — эпигенетические метки, — которые делают гены, с которыми они связаны, доступными для их экспрессии.Используя эпигенетическую метку, специфически связанную с гистонами энхансеров, первый автор Рене Адам, аспирант в лаборатории, и его коллеги идентифицировали 377 из этих мощных областей амплификации генов в стволовых клетках волосяного фолликула. Большинство этих суперэнхансеров связывались по крайней мере с пятью факторами транскрипции, часто включая Sox9.
Затем они сравнили суперэнхансеры стволовых клеток с таковыми из потомства короткоживущих стволовых клеток, которые начали выбирать судьбу и, таким образом, утратили пластичность стволовых клеток. Эти два типа клеток имеют только 32 процента своих суперэнхансеров, что позволяет предположить, что эти области играют важную роль в идентичности клеток кожи.
Отключив супер-энхансеры, связанные с генами стволовых клеток, эти гены были заглушены, в то время как новые супер-энхансеры были активированы, чтобы включить гены волос.Чтобы лучше понять эту динамику, исследователи взяли часть суперэнхансера, называемого эпицентром, где связываются все факторы транскрипции стволовых клеток, и связали его с геном, который светился зеленым светом всякий раз, когда присутствовали факторы транскрипции. У живых мышей все стволовые клетки волосяных фолликулов светились зеленым светом, но, что удивительно, зеленый ген отключился, когда стволовые клетки были взяты из фолликула и помещены в культуру.
Когда они поместили клетки обратно в живую кожу, зеленое свечение вернулось.Еще один ключ к разгадке пришел из экспериментов, проведенных Хансеулем Янгом, другим студентом лаборатории.
Изучая новые суперэнхансеры, полученные при культивировании стволовых клеток, они узнали, что эти новые суперэнхансеры связывают факторы транскрипции, которые, как известно, активируются во время заживления ран. Когда они использовали один из этих эпицентров для запуска зеленого гена, зеленое свечение появилось в культуре, но не в коже. Когда ранили кожу, то загоралось зеленое свечение.
«Мы узнали, что некоторые супер-энхансеры специфически активируются в стволовых клетках в их естественной нише, в то время как другие супер-энхансеры специально включаются во время травмы», — объяснил Адам. «Смещая эпицентры, вы можете переходить от одной когорты факторов транскрипции к другой, чтобы адаптироваться к разным условиям. Но нам все еще нужно было определить, что контролировало эти сдвиги».Виновником оказался Sox9, единственный фактор транскрипции, экспрессируемый как в живой ткани, так и в культуре.
Дальнейшие эксперименты подтвердили важность Sox9, показав, например, что его удаление приводит к гибели стволовых клеток, а его экспрессия в эпидермисе придает клеткам кожи черты стволовых клеток волосяного фолликула. Эти способности казались особенными для Sox9, помещая его на вершину иерархии факторов транскрипции в стволовых клетках. Sox9 — один из немногих факторов-первопроходцев, известных в биологии, которые могут инициировать такие драматические изменения в экспрессии генов.
«Важно отметить, что мы связываем этот первопроходческий фактор с динамикой суперэнхансеров, давая этим доменам« один-два удара »в управлении идентичностью клеток. В случае пластичности стволовых клеток Sox9, по-видимому, является ведущим фактором, который активирует суперэнхансеры. которые усиливают гены, связанные со стволовостью », — говорит Фукс. «Эти открытия предлагают новое понимание того, как стволовые клетки выбирают свою судьбу и сохраняют пластичность в переходных состояниях, таких как культивирование или заживление ран».