Ученые из Центра исследований ФОП и связанных с ними заболеваний Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и их коллеги изучили критическую роль гипоксии тканей или кислородного голодания в индукции и усилении поражений ФОП, также называемых обострениями.
Исследовательская группа, возглавляемая Хайтао Вангом, доктором философии, старшим исследователем, Робертом Пиньоло, доктором медицины, доктором философии, доцентом отделения гериатрии и выдающимся ученым-клиницистом Яном Кали в Центре, и Фредериком С. Каплан, доктор медицины, профессор ортопедической молекулярной медицины Исаака и Роуз Нассау и руководитель отдела молекулярной ортопедической медицины, в этом месяце опубликовал свои выводы в журнале исследований костей и минералов.
Они показали, что клетки из поражений ФОП у людей и в мышиной модели ФОП явно испытывают кислородный голод, и что эта гипоксия запускает молекулярную тревогу, управляемую HIF-1? белок. Удивительно, но HIF-1? резко усиливает передачу сигналов уже мутантного костного морфогенетического белка (BMP) в клетках с кислородным голоданием и стимулирует гетеротопическую оссификацию, аномальный метаморфоз мышцы в кость, который происходит при ФОП.
Самое главное, когда команда отключила HIF-1? клеточная сигнализация, передача сигналов BMP в костных предшественниках FOP человека была восстановлена до уровней, сравнимых с уровнями клеток в нормальном кислороде. Эта регулировка значительно снизила гетеротопическую оссификацию и, как следствие, инвалидность у мышей FOP.
Дразнящий лидер
В 2006 году исследователи из Пенсильвании под руководством Каплана и Эйлин Шор, доктора философии, профессора Кали-Велдона по исследованиям ФОП и соавтора текущего исследования, обнаружили, как мутация в гене рецептора BMP, называемого рецептором активина A типа I ( ACVR1) встречается у всех пациентов с классическим ФОП.
Мутация в ACVR1 (mACVR1) вызывает умеренную сверхактивность белка ACVR1, рецептора клеточной поверхности, тем самым непрерывно стимулируя путь BMP, как из крана, из которого капает вода, когда он должен быть выключен. Однако, несмотря на присутствие mACVR1 у всех пациентов с ФОП, люди с ФОП не образуют кость непрерывно, а скорее эпизодически во время обострений, что является важным ключом к пониманию того, что что-то еще подпитывает процесс формирования поражения.
Дразнящая идея была получена в результате изучения самих поражений ФОП. Важно отметить, что все обострения ФОП, спонтанные или вызванные травмой, связаны с воспалением, которое также является хорошо известной причиной кислородного голодания в клетках.
«Гипоксия может возникать по многим причинам, но при ранних обострениях ФОП мы предполагали, что гипоксия может быть результатом воспалительной микросреды в очагах поражения», — сказал Каплан. "Это происходит, когда поступление кислорода к поврежденной ткани нарушено, и потребность в кислороде поврежденных клеток значительно превышает его предложение."
Действительно, каждая клетка непрерывно производит HIF-1? но быстро разрушает его, когда клетка имеет достаточный запас кислорода. Когда клетка испытывает недостаток кислорода, ферменты, инактивирующие HIF-1? мгновенно перестают функционировать, позволяя HIF-1? чтобы избежать разрушения, войти в ядро клетки и вызвать сигнал тревоги, который дает указание генам адаптироваться к микроокружению с низким содержанием кислорода.
Эта цепочка событий позволяет клетке выжить.
Текущее исследование показало, что HIF-1? ингибиторы, в частности лекарство от рака иматиниб (Gleevec), природный продукт апигенин и небольшая молекула PX-478, сильно ингибируют дисрегулируемую передачу сигналов BMP, индуцированную HIF-1? в клетках, а также гетеротопическая оссификация после повреждения ткани в мышиной модели ФОП.
"Значение для целевых клинических испытаний и сострадательного клинического использования HIF-1? — ингибиторы в лечении обострений ФОП являются многообещающими, однако нам нужно больше данных о дозировке, продолжительности, времени, отдаче, резистентности и долгосрочной безопасности », — сказал Пиньоло.
«Наше исследование дает глубокое понимание роли клеточной гипоксии в обострениях ФОП и показывает, что клеточное восприятие кислорода через HIF-1? является критическим регулятором пути BMP и гетеротопической оссификации при ФОП, — сказал Каплан.
Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что поражения ФОП процветают в гипоксической микросреде не только из-за кислородного голодания, но также из-за неадаптивной реакции HIF-1 на гипоксию? молекулярная тревога, аналогичная той, что наблюдается при раке.
Что наиболее важно для людей с ФОП, исследование определяет HIF-1? в качестве терапевтической цели — знания, которые, вероятно, будут способствовать разработке более эффективных методов лечения ФОП и связанных с ним распространенных заболеваний гетеротопической оссификации.