Открытие указывает на дополнительные молекулярные мишени для разработки лекарств для лечения ОМЛ, а также других видов рака. Результаты появятся онлайн в Molecular Cell.
В 2011 году доцент CSHL Кристофер Вакок и его коллеги определили потенциальные мишени для лекарств от ОМЛ — относительно редкого рака клеток крови — с помощью технологии, называемой РНК-интерференцией, в которой молекулы РНК мобилизуются для подавления экспрессии генов. «Мы систематически охотились за вещами, которые необходимы лейкозным клеткам для роста и процветания», — говорит Вакок.
Из этого подхода появился BRD4 — белок, который влияет на эпигенетические метки, химические группы, которые прикрепляются к ДНК в определенных местах, влияя на то, какие гены включены, а какие выключены. Было обнаружено, что лейкозные клетки чрезвычайно чувствительны к нарушению белка BRD4. По чистой случайности, препараты для ингибирования BRD4 были разработаны для других целей.
Вакок и его коллеги протестировали эти препараты и обнаружили, что один, в частности, под названием JQ1, хорошо работает против мышиной модели наиболее агрессивной формы ОМЛ. «Эта болезнь практически не поддавалась лечению, пока мы не наткнулись на BRD4 и лекарство, которое нацелено на нее», — говорит Вакок.
За последние несколько лет несколько групп сообщили о схожих терапевтических результатах у мышей, использующих JQ1 и близкородственные препараты. «Было очень приятно видеть, что другие группы независимо подтвердили наши выводы», — говорит Вакок.
Из-за неопровержимых доказательств их эффективности на мышах, ингибиторы BRD4 начали клинические испытания, начиная с 2013 года.
В настоящее время проводится 12 активных клинических испытаний, нацеленных на BRD4 при лейкемии и других формах рака, в том числе одно, спонсируемое компанией, которой Vakoc предоставила лицензию на JQ1. В прошлом году результаты клинических испытаний, представленные на конференции, показали, что пероральный ингибитор BRD4, подобный JQ1, привел к полной ремиссии у некоторых пациентов.
«После того как мы опубликовали первую статью в 2011 году, основная цель нашей лаборатории состояла в том, чтобы понять, почему эти препараты работают», — говорит Вакок. "Знание механизма действия лекарственного средства необходимо для его улучшения, потому что, вероятно, будет много поколений ингибиторов BRD4."
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что BRD4 очень тесно работает с ансамблем белков, называемых факторами транскрипции, которые также связываются с ДНК и очень избирательно контролируют активность определенных генов. Факторы транскрипции, которые BRD4 связывает с контролем кроветворения и по существу придают клеткам крови их идентичность. При лейкемии, которую Вакок называет расстройством ошибочной идентификации крови, клетки крови претерпевают генетические изменения, которые препятствуют превращению стволовых клеток в лейкоциты. «Они пытаются быть бессмертными, навсегда оставаясь стволовыми клетками», — говорит Вакок.
Результатом является лейкемия: скопление незрелых клеток без полезной функции, которые вытесняют жизнеспособные клетки крови в костном мозге, тем самым снижая способность бороться с инфекцией и образовывать тромбы в ответ на травму.
Анемия в конечном итоге развивается из-за того, что кровь не может в достаточной степени снабжать организм кислородом.
Теперь команда обнаружила, что препарат JQ1 может заставить лейкозные клетки терять свои лейкозные характеристики и созревать или дифференцироваться в нормальные белые кровяные тельца.
Команда также определила промежуточную молекулу под названием p300 между BRD4 и факторами транскрипции, связанными с лейкемией. Активные области исследований в лаборатории Вакока включают изучение других участников этого пути, особенно молекул, которые контролирует BRD4, и изучение факторов транскрипции. «Эта новая работа приводит нас к осознанию того, что факторы транскрипции являются хозяевами биологической вселенной», — говорит Вакок. "Очевидно, что они являются движущей силой фенотипа рака."
В соответствующем исследовании лаборатории Vakoc, опубликованном 25 апреля в eLife, команда определила способ нацеливания на белок TRIM33 как средство модуляции действия фактора транскрипции, называемого PU.1 в B-клеточном лимфобластном лейкозе, раке клеток крови, вырабатывающих антитела. Хотя существуют параллели между активностью BRD4 и TRIM33, основное различие заключается в специфичности белков. TRIM33 связан с одним фактором транскрипции в одном сайте связывания гена.
Напротив, BRD4 связан со многими факторами транскрипции во многих сайтах связывания по всему гену.
«Наша работа поднимает действительно провокационный вопрос», — говорит Вакок. "Что, если мы нацелены на факторы транскрипции напрямую?
Были бы наши методы лечения более эффективными, если бы мы обратились к источнику?"
Он полагает, что прямое воздействие на факторы транскрипции может быть гораздо более эффективным, чем химиотерапия. Химиотерапия делает больными все растущие клетки — раковые клетки, а также клетки кишечника, кожи и крови. «Нет никакой специфики относительно того, какие ткани поражены», — говорит Вакок. «С другой стороны, нацеливание на фактор транскрипции действительно будет сосредоточено на одном типе ткани."