В статье, опубликованной 5 июля в журнале Cell Metabolism, команда под руководством Алана Салтиэля, доктора философии, директора Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего, и Элиф Орал, доктора медицины, директора программы MEND по ожирению и метаболическим расстройствам в университете. из Мичигана вместе с учеными из Института биологических наук Солка определили молекулярную сигнатуру у пациентов, которые отреагировали на амлексанокс, противовоспалительное и противоаллергическое лекарство, используемое для лечения астмы, которое было разработано в 1980-х годах в Японии. Открытие еще не готово для клиники, но оно раскрывает потенциальный новый терапевтический подход к лечению диабета 2 типа.«Когда мы посмотрели на группу, принимавшую лекарство, мы увидели бимодальное распределение, то есть были некоторые респонденты и некоторые не отвечающие.
Мы не понимали почему, поэтому мы провели молекулярный анализ биопсий жировых клеток, взятых у нас. пациенты в начале и в конце исследования », — сказал Салтиель.«В группе респондентов уровень воспаления в жире был выше, чем в группе, не ответившей на лечение в начале исследования, что указывает на то, что в воспалении есть что-то, что предрасполагает человека к ответу. И что действительно удивительно, так это то, что было более 1100 изменений генов, которые произошли исключительно у респондентов ».
Амлексанокс является ингибитором двух ферментов, IKK? и TBK1. В предыдущих исследованиях Салтиель и его команда обнаружили, что эти два фермента индуцируются у мышей с ожирением, вызывая снижение расхода энергии или уменьшение сжигаемых калорий. Это побудило их искать ингибиторы этих ферментов путем скрининга библиотеки из 150 000 химических веществ. Они нашли амлексанокс.
Введение ингибитора мышам с ожирением привело к снижению веса, в то время как их чувствительность к инсулину увеличилась, что улучшило их состояние при диабете и жировой болезни печени.Испытания на людях показали, что изменения генов, которые произошли в мышиной модели, также произошли в группе людей, ответивших на лечение. Уровень сахара в крови у пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, снизился, поскольку изменились гены, участвующие в расходе энергии.
Доказательство концепции началось с неслепого исследования безопасности шести пациентов. За этим последовало контролируемое исследование 42 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Половина пациентов была рандомизирована в группу плацебо, а другая половина получала амлексанокс в течение трех месяцев.
Измеряли уровень сахара в крови, чувствительность к инсулину, вес и жир в печени. Биопсия жировых клеток из средней части тела каждого пациента была взята до и после испытания, чтобы измерить изменения в экспрессии генов.«Самое захватывающее в этом то, что у нас есть новый препарат, который раньше никогда не исследовался», — сказал Салтиель. «Это новый механизм для лечения диабета и ожирения печени.
Это многообещающе, но есть много вопросов, на которые еще предстоит ответить».Среди них: Какие изменения генов наиболее важны? Какая дозировка препарата правильная? В какое время суток его следует вводить?
Как часто следует принимать препарат пациентам? Какие еще комбинации препаратов можно использовать с амлексаноксом? Можно ли увеличить процент респондентов? Сохранится ли благоприятное действие препарата на более длительное время?
Ответила одна треть участников слепого исследования. Среди респондентов с неалкогольной жировой болезнью печени также наблюдалось улучшение.
Сальтиель сказал, что его лаборатория в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего планирует глубже изучить изменения генов, чтобы лучше понять, какие из них наиболее важны, которые влияют на жир печени, что приводит к изменениям уровня сахара в крови и многому другому. Он планирует новое клиническое испытание на людях с коллегами из Мичигана.
«Мы планируем новое исследование, чтобы выяснить, можем ли мы разделить пациентов, которые, вероятно, ответят на лечение, в зависимости от степени основного воспаления», — сказал Салтиель. «Во втором исследовании будет изучена комбинация с другим лекарством, которое, по нашему мнению, будет особенно эффективным».Сальтиель начал эту работу, будучи директором Института наук о жизни (LSI) в Мичиганском университете; химический скрининг проводился в Центре химической геномики LSI; клиническое испытание проводилось в Мичиганском университете.
Анализ данных и образцов биопсии проводился в Калифорнийском университете в Сан-Диего и в Институте Солка.