Теперь, в выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences за эту неделю, Томас Олбрайт и Рикардо Хиль-да-Коста из Института биологических исследований Солка описывают модельную систему, которая замыкает мост между клеточными и человеческими исследованиями шизофрении. это должно помочь ускорить разработку терапевтических средств от шизофрении и других неврологических расстройств.«Отчасти ужас шизофрении заключается в том, что мозг не может должным образом интегрировать сенсорную информацию, поэтому мир представляет собой дезориентирующую серию несвязанных битов входных данных», — говорит Олбрайт, председатель Conrad T. Prebys в Vision Research. «Мы создали модель, которая проверяет способность сенсорной интеграции, которая должна быть чрезвычайно полезной для фармацевтических исследований».В настоящее время более 1,1 процента населения мира страдает шизофренией, и, по оценкам, только в Соединенных Штатах насчитывается около трех миллионов человек. Экономические издержки высоки: в 2002 году американцы потратили почти 63 миллиарда долларов на лечение и лечение инвалидности.
Эмоциональная цена еще выше: десять процентов больных шизофренией вынуждены покончить жизнь самоубийством из-за бремени совладания с болезнью.Первоначально считалось, что чрезмерное количество нейромедиатора дофамина вызывает психотические симптомы, и действительно, современные антипсихотические препараты действуют, блокируя попадание дофамина в клетки мозга. Но почти все эти препараты обладают серьезными когнитивными побочными эффектами, что заставило исследователей предположить, что должен быть задействован и какой-то другой механизм.
Важным ключом к пониманию шизофрении стала разработка фенциклидина (PCP) в 1956 году. Он был предназначен для безопасного сна пациентов во время операций, но многие просыпались с симптомами, аналогичными тем, которые испытывают люди с шизофренией, включая галлюцинации и дезориентацию. чувство «диссоциированности» со своими конечностями, в результате чего PCP отказались от лечения в клинических целях.
Десять лет спустя его заменили производным под названием кетамин. В дозах, достаточно высоких, чтобы усыпить пациентов, кетамин является эффективным анестетиком. В более низких дозах он временно вызывает те же шизофренические эффекты, что и PCP.
Эти два препарата относятся к классу антагонистов рецепторов N-метил-D-аспартата. По сути, они работают, склеивая механизм, с помощью которого глутамат, главный возбуждающий нейротрансмиттер, проникает в клетки мозга. Таким образом, очевидно, что дисфункция дофамина является причиной некоторых симптомов психоза, хотя, вероятно, это не вся история.
«В то время как дофамин имеет ограниченный доступ к мозгу, можно ожидать, что любая дисфункция глутамата будет иметь такие же широко распространенные эффекты, которые мы наблюдаем при расстройствах восприятия, связанных с шизофренией», — говорит Олбрайт. «Тем не менее, о том, какой нейротрансмиттер был первичным для этих расстройств — глутамат или дофамин — — спорят в течение многих лет».На пути к окончательному ответу стояла уловка-22 исследователя: многие эксперименты, предназначенные для понимания когнитивных расстройств, таких как шизофрения или болезнь Альцгеймера, требуют сознательного внимания участника, но эти расстройства мешают вниманию.Чтобы обойти это, ученые обратились к электроэнцефалограммам (ЭЭГ), которые можно использовать для обнаружения изменений в тех случаях, когда субъект сознательно не обращает внимания на стимул, путем записи электрических сигналов мозга через электроды, помещенные в колпачок кожи головы.
В одном тесте воспроизводится серия тонов, но «странный» тон нарушает шаблон в последовательности. Здоровый мозг все еще может легко заметить различия, даже если участник сосредоточен на другой задаче, например, на чтении журнала.«Тест работает, потому что мозг — это машина предсказания, он создан, чтобы предвидеть, что будет дальше», — говорит Олбрайт. «Если у вас здоровая рабочая память, вы должны уметь воспринимать закономерность и замечать, когда что-то ее нарушает, но пациенты, страдающие некоторыми психическими расстройствами, лишены этой базовой способности».
В своем последнем исследовании команда Олбрайт обнаружила разницу с помощью двух сигналов: связанных с событиями потенциалов мозга, называемых отрицательным рассогласованием (MMN) и P3. MMN отражает различную мозговую активность по обнаруженному необычному тону, ниже уровня осознания. P3 переходит к следующей фазе: ориентация внимания субъекта на необычный тон.
Тем не менее, разрыв в понимании оставался.
В то время как ученые могли проводить клеточные исследования роли дофамина в сравнении с глутаматом на животных моделях, и они могли проводить ЭЭГ у людей, мост между ними оставался неуловимым. Такой мост может помочь ученым понять, как работает здоровый и больной мозг — от клеточного уровня до множественных взаимодействий между областями мозга. Более того, это может позволить провести доклинические и клинические испытания, связывающие клеточный и системный уровни для успешных терапевтических возможностей.Гил-да-Коста наконец-то перешел мост, создав первую неинвазивную установку ЭЭГ для скальпа, которая точно записывает данные из мозга нечеловеческих приматов, с такой же пропорциональной плотностью электродов, что и человеческий колпачок, и без искажений сигнала. неправильной подгонкой.
Эта установка позволяет ему получать точные измерения MMN и P3 по тем же протоколам, которые используются на людях. В результате лаборатория стала ближе, чем когда-либо прежде, к выяснению роли дофамина и глутамата.«Хотя грызуны необходимы для понимания механизмов на клеточном или молекулярном уровне, но на более высоком когнитивном уровне, лучшее, что вы могли сделать, — это своего рода грубая аналогия.
Теперь, наконец, мы можем получить однозначное соответствие», — говорит Гиль-да-Коста. «Что касается сенсорной интеграции, наши результаты с этой моделью подтверждают гипотезу глутамата».Фармацевтические компании заинтересованы в этой модели из-за возможности более точного тестирования и универсальности тестов MMN / P3. «Эти производители мозга одинаковы при десятках неврологических заболеваний, а также при травмах мозга, поэтому вы можете протестировать потенциальные методы лечения не только шизофрении, но и таких состояний, как болезнь Паркинсона, Альцгеймера, биполярное расстройство и черепно-мозговые травмы», — говорит Гиль-да-Коста. «Мы надеемся, что это поможет начать новую эру в неврологической терапии».
Другими исследователями в исследовании были Джин Р. Стоунер и Рейнард Фанг из Института биологических исследований Солка.