«EZH2 является частью структуры, называемой Polycomb Repressive Complex 2, которая заглушает гены-мишени», — говорит Джинни Т. Ли, доктор медицины, доктор философии отделения молекулярной биологии MGH, старший автор отчета. «Но большой парадокс в этой области заключается в том, что EZH2 обнаруживается в сайтах как активных, так и неактивных генов. Мы впервые показали, что EZH2 может действовать вне комплекса PRC2, чтобы активировать гены с помощью другого механизма — в этом случае путем расщепления молекулы B2 РНК, которая затем активирует гены стрессовой реакции ».Менее 2 процентов генома млекопитающих на самом деле кодирует белки, и в течение многих лет считалось, что некодирующая ДНК — бесполезный артефакт. Хотя некоторые из них транслируются в молекулы РНК, необходимые для поддержания и регулирования клеточных функций, такие как РНК переноса и микроРНК, сохраняется впечатление, что большая часть некодирующей РНК не выполняет никаких функций.
Это особенно верно для длинных некодирующих РНК и даже в большей степени для молекул, транскрибируемых с «паразитических» ретротранспозонов — повторяющихся последовательностей ДНК, встроенных по всему геному. Но недавние исследования на клетках мышей показали, что РНК, транскрибируемая из ретротранспозона B2, связывается со стрессовыми генами и подавляет их транскрипцию.Предыдущее исследование, проведенное членами команды Ли, обнаружило более 9000 ядерных транскриптов, которые связываются с EZH2.
Данные этого исследования также показали, что EZH2 взаимодействует с некоторыми повторяющимися РНК, включая РНК, транскрибируемые ретротранспозоном, но в то время связь не была ясной. Настоящее исследование было разработано, чтобы выяснить, была ли эта связь реальной и функциональной. Их клеточные эксперименты подтвердили, что EZH2 связывается с РНК B2 и под воздействием тепла разрезает или расщепляет молекулу РНК. Это расщепление B2 РНК, которая в противном случае связывается с генами, защищающими клетки от теплового шока, и заставляет их замолчать, позволило транскрипции этих генов теплового шока.
«Наши результаты предполагают, что B2 является ключевым регулятором реакции на стресс и, вероятно, играет эту роль во всех типах клеток», — говорит Ли, профессор генетики в Гарвардской медицинской школе. «Мы и другие исследователи изучали клетки B2 у мышей, но те же самые типы коротких перемежающихся ядерных элементов обнаружены в клетках человека, где они совершенно разные. Пока еще неизвестно, обладают ли человеческие SINE схожими свойствами, я бы не стал удивлен, если они это сделают. "В будущих исследованиях будет изучен конкретный механизм, с помощью которого EZH2 привлекается к стрессовым генам, и как он расщепляет молекулу B2 РНК.
Поскольку клеточная реакция на стресс и защищает от некоторых важных заболеваний, и иногда вызывается терапевтическими средствами — например, чтобы блокировать пролиферацию раковых клеток, — улучшение понимания реакции на стресс, вероятно, внесет важный вклад в здоровье человека.