Различные клетки нашего тела несут одну и ту же генетическую информацию, записанную в последовательности генетических букв в нашей ДНК. Каким образом контролируются гены, расположенные на длинной нити ДНК, было много лет исследований. Какие гены используются в клетке, определяет, разовьется ли клетка, например, в кожу, в сердечную или нервную клетку; ошибки в регуляции генов могут привести к болезни.
Стало ясно, что одного линейного генетического текста недостаточно для понимания генома. «Трехмерная организация ДНК также очень важна», — говорит Ана Помбо, руководитель исследовательской группы по эпигенетической регуляции и архитектуре хроматина в MDC. У мышей нить генома разделена на 20 пар хромосом, которые, в свою очередь, плотно упакованы в ядре клетки неслучайным образом. «Сложная пространственная укладка ДНК хромосом контролирует активность генов», — объясняет ученый.
За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в определении трехмерной архитектуры хромосом.
Теперь известно, что они разделены на «топологические» области, i.е. в участки ДНК, которые вступают в прямой контакт чаще, чем их геномные соседи. «До сих пор пространственная структура изучалась в этих областях и вокруг них», — говорит Маркус Шулер, научный сотрудник группы Аны Помбо в MDC и один из первых авторов исследования. «Однако у нас не было полной картины того, как эти домены взаимодействуют друг с другом и связаны ли такие взаимодействия с функцией генов."
Именно на этот вопрос обращаются в исследовании исследователи из MDC.
Они подробно рассмотрели, как вся ДНК свернута в хромосомах и какие области предпочтительно контактируют друг с другом. В качестве модели они исследовали развитие нейронов мыши от эмбриональных стволовых клеток до клеток-предшественников и дифференцированных нейронов. Для этих трех типов клеток исследователи проанализировали карты взаимодействия, называемые данными Hi-C: данные, которые показывают, какие области соприкасаются друг с другом в каждой хромосоме.
Используя эту стратегию, исследователи смогли составить матрицу контактов для каждой хромосомы во всех трех типах клеток.
Их результаты показали, что хромосомные домены сгруппированы в более крупные метадомены. Сворачивание этих метадоменов не случайно — это ключевой момент. «Различные участки хромосомы объединяются, потому что у них есть что-то общее», — говорит Помбо. "Области со схожими функциональными свойствами контактируют друг с другом, например гены, которые активны или регулируются одним и тем же механизмом."
Чтобы проиллюстрировать это, Помбо использует нить для представления струнной формы ДНК.
В руке она формирует несколько петель так, чтобы нить снова и снова сходилась у основания петель. «Здесь встречаются регионы, у которых есть что-то общее», — объясняет она. Расположение петель иллюстрирует очень важный вывод: оно обеспечивает средство, с помощью которого области, которые далеко разнесены на линейной ДНК, могут входить в контакт друг с другом. «Впервые мы смогли определить конкретные, дальние контакты между доменами целых хромосом», — говорит Помбо.
Исследователи представили это взаимодействие как древовидную иерархию доменов, которая показывает, какой регион находится в контакте с другими. Когда они сравнили древовидные диаграммы эмбриональных стволовых клеток, нейронов-предшественников и нейронов, они увидели, что во время дифференцировки многие из дальнодействующих контактов остаются на месте.
Однако другие регионы формируют новые контакты, опять же на основе общих черт. «Изменения в активности генов коррелируют с изменениями в пространственной организации», — говорит Шулер.
Ученые считают, что в будущем эта карта контактов может быть использована для поиска причин генетических заболеваний. С одной стороны, его можно использовать для локализации хромосомных перестроек, которые играют роль в таких состояниях, как рак.
С другой стороны, можно было бы идентифицировать гены, ответственные за врожденные заболевания. Это один из результатов многочисленных полногеномных исследований, проведенных в последние годы, которые связали мутации с различными заболеваниями.
Однако для многих из этих генетических вариантов способы, которыми они вызывают конкретное заболевание, неясны. Например, они могут изменить взаимодействие генов, а не сами гены.
«Наши карты увеличивают количество целей в ДНК, на которые может повлиять одна мутация», — говорит Помбо. Результаты группы позволяют искать другие участки ДНК, с которыми контактирует конкретный вариант гена.
Исследователи из Берлина теперь хотят исследовать эти отношения для неврологических расстройств, таких как аутизм, и заболеваний скелета.