Они изучали, как червь по имени C. elegans будет реагировать на удаление различных генов из его ДНК. Одна особенно интересная делеция привела к появлению нематод с обостренным обонянием: они необычно быстро избегали отвратительных запахов.Ведущие исследователи, Дениз Ферки и Майкл Ю, приняли к сведению; они видели такое поведение раньше.
В предыдущих, не связанных между собой экспериментах, тот же вид червя стал сверхчувствительным к запаху, когда его нервные клетки испытали проблемы с передачей сигналов дофамина, клеточного процесса, который помогает контролировать, насколько легко клетки могут общаться друг с другом.Исследователи задались вопросом: неужели снова возникла похожая проблема?Этот вопрос — и это любопытство — побудили ученых приступить к многолетнему исследовательскому проекту, который однажды может открыть новые пути лечения различных заболеваний, от шизофрении до болезни Паркинсона.
Отсутствующий ген изменяет передачу сигналов дофамина10 ноября в журнале Science Signaling команда Ферки и Ю сообщит, что мутантные черви, которых они изучали, изменили передачу сигналов дофамина, потому что у животных отсутствовал ген фермента PRMT-5, который способствует другому важному клеточному процессу — метилирование белка аргинина.Когда исследователи удалили ген, черви перестали вырабатывать PRMT-5; уменьшилось метилирование белка аргинина; и в результате снизилась передача сигналов дофамина.
Ученые также обнаружили, что тот же механизм — метилирование аргинина — регулирует передачу сигналов дофамина в клетках человека.«Мы рады этому открытию, потому что передача сигналов дофамина участвует в таком разнообразии биологических процессов», — говорит Ферки, доктор философии, доцент биологических наук Колледжа искусств и наук UB. «Мы также знаем, что это связано с болезнью Паркинсона, шизофренией и наркоманией. Наши исследования открывают возможности для совершенно нового класса лекарств».
«Одна из интересных вещей, которые мы увидели в нашем исследовании, заключалась в том, что передача сигналов дофамина стала слабее, но это не отключило ее полностью», — говорит Ю, доктор философии, доцент биологических наук UB. «Многие методы лечения основаны на принципе« все или ничего »: у вас либо есть что-то, либо нет. Но с метилированием аргинина мы, возможно, сможем применить более мягкий подход и точно настроить, насколько мощна передача сигналов».«С точки зрения фармацевтики, модуляция — это хорошо, потому что она может уменьшить побочные эффекты», — добавляет Ферки. «Тело может лучше реагировать на тонкую настройку, чем на кувалду».
Универсальный путь для лечения
Дофамин — это нейромедиатор — химическое вещество, которое играет важную роль в том, как нервные клетки реагируют на раздражители и взаимодействуют друг с другом.Вырабатываемый естественным путем в мозге, дофамин стал рок-звездой нейробиологии: он участвует в том, как разум регистрирует награды, а СМИ сообщают о связи этого химического вещества с зависимостью, азартными играми и удовольствием. Дофамин также участвует во многих других биологических процессах, включая множество заболеваний.
Один из способов, которым дофамин влияет на межклеточную коммуникацию, — это связывание с рецепторами, обнаруженными в нервных клетках, действие, которое может влиять на вероятность того, что эти клетки будут «стрелять» и передавать сообщения другим клеткам.Команда Ферки и Ю проследила, как фермент PRMT-5 влияет на этот процесс. Тем самым они показывают, насколько разносторонним может быть их открытие для лечения различных заболеваний.
PRMT означает «протеин-аргининметилтрансфераза», а ферменты PRMT облегчают химический процесс метилирования аргинина, закрепление метильной группы (состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода) к белкам внутри клеток.Метилирование аргинина имеет решающее значение для многих функций организма, но до сих пор ученые не знали, что оно имеет значение в передаче сигналов дофамина, сказал Ю, чьи исследования сосредоточены на PRMT.Новое исследование Хиса и Ферки показало, что PRMT-5 помогает молекуле метила прикрепляться к дофаминовым рецепторам, называемым D2-подобными рецепторами в нервных клетках. С присоединенной метильной группой рецепторы излучают более сильные сигналы, более мощно реагируя, когда молекулы дофамина захватываются.
Это влияет на чувствительность нервных клеток, изменяя их вероятность передачи важных сообщений другим клеткам.Это справедливо как для клеток червей, так и для клеток человека, что показывает, что роль PRMT в передаче сигналов дофамина была сохранена в процессе эволюции — качество, которое часто указывает на особенно полезную адаптацию.Изученные исследователями рецепторы дофамина принадлежат к семейству, называемому рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), и недавно открытый механизм PRMT-5 может быть активен на сотнях этих рецепторов, что создает огромный потенциал для новых терапевтических средств.
Победа фундаментальной наукиПобочным эффектом потери PRMT-5 у C. elegans является обострение обоняния: у червей передача сигналов дофамина действует как тормоз или сдерживает реакцию сенсорной системы на пахучие вещества. Поэтому, когда вы удаляете PRMT-5 и уменьшаете передачу сигналов дофамина, тормоз срабатывает, и мутантные черви сильнее реагируют на запах, говорит Ферки.«Наше исследование — большая победа для фундаментальных научных исследований», — говорит она. «Мы не ставили перед собой задачу определить новый способ регулирования передачи сигналов дофамина.
Мы видели этот очень любопытный фенотип — этого мутантного червя с обостренным обонянием — и вспомнили его из предыдущих экспериментов, посвященных чему-то совершенно другому».«Многие из великих открытий науки — это случайность», — добавляет Ю. «Наша история показывает, почему для общества так важно поддерживать фундаментальные научные исследования».