В своем исследовании, опубликованном 25 ноября в журнале Cell Stem Cell, исследователь Стоуэрса Линхенг Ли, доктор философии, и первый автор Пэнсю Цянь, доктор философии, вместе с другими сотрудниками раскрывают, как млекопитающие отпечатали Gtl2, расположенный на мыши. хромосома 12qF1, защищает кроветворные стволовые клетки взрослых, ограничивая метаболическую активность в митохондриях клеток.Исследование было сосредоточено на импринтированных генах — генах, «отпечатанных» в зависимости от того, унаследованы ли они от матери или отца. С импринтированными генами наследуется одна рабочая копия или аллель вместо двух.
Либо копия от матери или отца неактивна, либо «заглушена». Обычно экспрессия унаследованного от отца аллеля способствует росту, в то время как экспрессия унаследованного от матери аллеля подавляет его.
Исследователи обнаружили, что когда локус Gtl2 экспрессируется из наследуемого по материнской линии аллеля, он продуцирует некодирующие РНК для сдерживания метаболической активности. Механически «мегакластер» микроРНК Gtl2, крупнейший кластер микроРНК в геноме млекопитающих, подавляет сигнальный путь mTOR и нижележащие митохондриальные биогенез и метаболизм, тем самым блокируя связанные с митохондриями побочные продукты, называемые реактивными формами кислорода (АФК), которые могут повредить взрослые стволовые клетки. .«Активные формы кислорода подобны потенциально вредным побочным продуктам промышленного производства», — говорит Ли. «АФК являются неизбежными производными митохондриального метаболического процесса и должны контролироваться клеткой», — объясняет он.
Гематопоэтические стволовые клетки обновляются и дифференцируются в другие клетки, включая лейкоциты, красные кровяные тельца и тромбоциты, постоянно обновляя кровоснабжение организма в процессе, называемом гематопоэзом. Из-за их исключительных трансформирующих свойств трансплантация или переливание изолированных гемопоэтических стволовых клеток человека использовались для лечения анемии, иммунной недостаточности и других заболеваний, включая рак.Хотя гемопоэтические стволовые клетки привлекли внимание в исследованиях, остается в значительной степени неизвестным, как контролируются метаболические состояния клеток.
Новые результаты проливают свет на деликатный метаболический контроль, необходимый для баланса поддержания и действия гемопоэтических стволовых клеток и связанного с ними здорового кроветворения.Нарушение этого баланса может вызвать аномальный рост клеток и привести к болезни. Аномалии в локусе Gtl2 на хромосоме 14q32.2 человека связаны с монородительской дисомией, при которой индивидуум получает две копии хромосомы от одного родителя и не получает копии от другого родителя. Однородительская дисомия может вызвать задержку развития, умственную отсталость или другие проблемы со здоровьем.
Различия в экспрессии генов в локусе Gtl2 также были связаны с расстройством воздействия алкоголя у плода.Но при правильной работе локус Gtl2 действует как отличный защитник клеток.«Было документально подтверждено, что большинство некодирующих РНК в локусе Gtl2 действуют как опухолевые супрессоры для поддержания нормальной функции клеток», — говорит Цянь.Команда Ли сосредоточилась на Gtl2, изучая гемопоэтические стволовые клетки у мышей при поддержке основных центров Стоуэрса, включая цитометрию, биоинформатику, гистологию и электронную микроскопию, молекулярную биологию и культуру тканей.
Среди других сотрудников были исследователи из Канзасского университета; Медицинский центр Канзасского университета; Тяньцзиньский медицинский университет, Китай; Христианский медицинский колледж, Веллор, Индия; Токийский сельскохозяйственный университет, Япония; и Кембриджский университет, Соединенное Королевство.В течение трехлетнего исследования исследователи использовали профили транскриптомов для анализа 17 типов гемопоэтических клеток и обнаружили, что некодирующие РНК, экспрессируемые из локуса Gtl2, преимущественно локализуются в подмножестве типов клеток, включая взрослые «долгосрочные» гемопоэтические стволовые клетки. которые обладают способностью к долгосрочному самообновлению.
В последующих экспериментах удаление локуса из наследуемого по материнской линии аллеля в гемопоэтических стволовых клетках увеличивало митохондриальный биогенез и последующую метаболическую активность, а также повышало уровни АФК, причем последние вызывали гибель клеток.Открытие открывает возможность для использования Gtl2 в качестве биомаркера, поскольку он может помочь маркировать спящие (или резервные) стволовые клетки в нормальных или потенциально раковых популяциях стволовых клеток, говорит Ли. Добавление флуоресцентной метки к локусу Gtl2 может позволить исследователям маркировать другие взрослые стволовые клетки в кишечнике, волосяном фолликуле, мышцах и нервных системах.Lay Резюме
Гемопоэтические стволовые клетки необходимы для здорового функционирования человеческого организма. Эти клетки обновляются и дифференцируются в другие клетки, включая лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и постоянно обновляют кровоснабжение организма. Создание новых клеток крови в организме, процесс, называемый гематопоэзом, требует тонкого метаболического баланса, который не совсем понятен.
Исследователь Стоуэрса Линхенг Ли, доктор философии, и его коллеги обнаружили, что генетический локус Dlk1-Gtl2 играет решающую роль в защите кроветворных клеток, ограничивая метаболическую активность в митохондриях клеток. Это открытие предполагает, что Gtl2 может быть использован в клинической практике в качестве биомаркера для определения того, являются ли клетки нормальными или потенциально злокачественными.
Способность локуса подавлять опухоль также может привести к будущим методам лечения рака.