В качестве первой попытки такого рода исследовательская группа разработала программу машинного обучения, которая изучила весь геном человека, чтобы предсказать, какие гены могут способствовать расстройству аутистического спектра (РАС). Результаты анализа программы — мошенническая галерея из 2500 генов-кандидатов — значительно расширяют 65 известных в настоящее время генов риска аутизма. Исследователи недавно подсчитали, что от 400 до 1000 генов лежат в основе сложного расстройства нервного развития.По словам исследователей, это новейшее исследование обеспечивает управляемый «высокообогащенный» пул, из которого можно определить полный набор генов, связанных с РАС.
Многие из недавно вовлеченных генов никогда не изучались на предмет их возможной роли в РАС. Отслеживание этих выводов поможет ученым глубже изучить сильную, но византийскую генетическую основу аутизма, а также, возможно, приведет к новым методам диагностики и лечения. Статья была опубликована 1 августа в журнале Nature Neuroscience, и исследователи опубликовали свои результаты в Интернете.
«Генетики теперь могут сосредоточиться на самых популярных прогнозах генов риска аутизма из нашей программы машинного обучения, чтобы направлять будущие исследования секвенирования генома и определять приоритеты отдельных генов для экспериментальных исследований», — сказал со-ведущий автор исследования Арджун Кришнан. научный сотрудник Принстонского института интегративной геномики Льюиса-Сиглера.«Разработанный нами метод может впервые идентифицировать гены, связанные с РАС, даже если они ранее не были связаны с аутизмом в генетических исследованиях», — сказала Ольга Троянская, старший автор статьи и профессор компьютерных наук и геномики из Принстона. , а также заместитель директора по геномике в Центре анализа данных Саймонса. «Жизненно важно, чтобы мы начали исследовать недооцененные аспекты того, как возникает аутизм и когда-нибудь его можно будет лечить».
В последние десятилетия аутизм стал одним из наиболее распространенных нарушений развития. Расстройство, от которого нет лечения, характеризуется трудностями в общении, обучении и общении. Детям часто не ставят диагноз, пока им не исполнится 3–4 года.
Однако было показано, что услуги вмешательства, такие как физиотерапия и поведенческая терапия, в первые несколько лет жизни ребенка улучшают развитие. Поэтому врачи стремятся обнаружить аутизм как можно раньше.«Очень важно, чтобы мы улучшили способы ранней диагностики детей с аутизмом, чтобы мы могли проводить более ранние вмешательства», — сказал Кришнан. «Более того, понимание того, где, когда и как возникают расстройства аутистического спектра во время развития мозга, будет иметь решающее значение для разработки лекарств и методов лечения в предстоящие десятилетия».
«Это изящное, сложное и всеобъемлющее исследование», — сказал Дэниел Гешвинд, директор Центра исследования и лечения аутизма Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который знаком с исследованием, но не принимал в нем участия. «В нем собраны практически все данные об использовании сетевых подходов для лучшего понимания аутизма».Другие исследователи из Принстона, участвовавшие в исследовании, — это аспирант и со-ведущий автор Ран Чжан, а также аспирант Виктория Яо, руководитель лаборатории Чандра Тисфельд и научный инженер-программист Алисия Тадыч. Другими авторами Simons Foundation являются Аарон Вонг, Наталья Вольфовски, Алан Пакер и Алекс Лэш. Финансирование поступило в основном от Национальных институтов здравоохранения.
Исследователи начали с «сети функционального взаимодействия» человеческого мозга, которую они изначально построили немногим более года назад. Сеть описывает, как гены человеческого генома работают вместе в молекулярных цепях мозга. В то время как каждая клетка человеческого тела содержит полный набор генетических инструкций для всего тела, только часть этих генов «включается» в любой данной клетке в любой момент развития или повседневной жизни. Мутации генов — когда их упорядоченное кодирование нарушается — могут помешать им работать вместе с другими генами, что приведет к дисфункции и болезни.
«В нашем теле так много типов клеток, и хотя каждая клетка имеет один и тот же набор генов или один и тот же набор инструментов, каждый тип клеток может выполнять очень разные действия, подключая эти инструменты по-разному», — сказал Кришнан. «Мы хотим обнаружить и понять нарушения генетического набора инструментов в мозгу людей с аутизмом, чтобы узнать о его происхождении».Исследователи полагались на сеть, специфичную для мозга, на объединенных результатах тысяч предыдущих экспериментов, каждый из которых детально раскрыл, как гены работают вместе во всем человеческом теле. Затем команда применила свою программу машинного обучения к этой сети.
Программа быстро проанализировала всю сеть из более чем 100 миллионов взаимодействий генов, чтобы извлечь информацию, изучить характеристики, указывающие на связь с аутизмом, и отточить качество результатов по мере их выполнения.
Так же, как учителя предлагают студентам положительные и отрицательные отзывы, команда Princeton and Simons Foundation обучила программу машинного обучения паттернам связи известных генов, связанных с РАС, а также генов болезней человека, не связанных с развитием нервной системы. Основываясь на этих начальных сигналах, программа затем проанализировала все 25 825 генов в геноме человека, ища любые паттерны взаимодействия, которые напоминают паттерны взаимодействия генов, связанных с РАС.
Обнадеживает то, что в 10% лучших предсказаний — около 2500 генов — программа правильно определила многочисленные гены, связанные с РАС, которые отличались от известных, которые изначально использовались для «обучения» компьютерной программы. Что еще более важно, программа выделила несколько совершенно новых, убедительных генов-кандидатов без каких-либо предварительных генетических свидетельств, связывающих их с аутизмом. «Эти новые гены риска аутизма — отличные кандидаты для дальнейшего изучения», — сказал Кришнан.Чтобы получить контекст для своих выводов, исследователи рассмотрели результаты своих предсказаний генов вместе с картой экспрессии генов в развивающемся мозге, составленной нейробиологами из Медицинской школы Йельского университета.
Отчетливый паттерн активности и бездействия генов проявился в мозгу младенцев в утробе матери. От пренатальной до поздней стадии плода изменение развития происходило во многих нервных областях, связанных с аутизмом согласно предыдущим исследованиям. Эти области включают мозжечок, который координирует и объединяет движения мышц и сенсорную информацию, а также полосатое тело, которое участвует в мотивации, планировании и принятии решений.«Из наших выводов совершенно ясно, что сигнал к аутизму действительно присутствует на ранней стадии развития», — сказала Троянская. «Сигнал распространяется по регионам, что означает, что аутизм, вероятно, является расстройством общего развития мозга, а не только одной конкретной области мозга».
По словам Троянской, значительная часть генов с предполагаемой связью с аутизмом не имеет известной функции в мозге.«Хотя геном человека был нанесен на карту в начале прошлого десятилетия, мы до сих пор не знаем, что делает большинство генов человека», — сказала она. «Наше исследование подчеркивает тот факт, что нам еще многое предстоит узнать о работе генов в мозге нейротипичных и аутичных людей».