В отчете Nature Genetics выявлено несколько новых участков генов, связанных с вариациями интервала QT — стадии электрического цикла сердца, которая, если продлить ее, увеличивает риск вызванных лекарствами аритмий и внезапной сердечной смерти. Неожиданным открытием этой статьи было то, в какой степени гены, участвующие в передаче сигналов кальция, влияют на интервал QT, время от электрической активации сердечных клеток, которая стимулирует сокращение, до конца электрического расслабления.
«Мы знаем, что передача сигналов кальция критически важна в регулировании сокращения мышечных клеток, которые генерируют сердцебиение», — говорит Кристофер Ньютон-Чех, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения из Центра генетических исследований человека и Центра сердечно-сосудистых исследований MGH, корреспондент и соавтор. старший автор отчета Nature Genetics. "Но обнаружение того, что кальций также участвует в перезагрузке сердца после каждого удара, было полной неожиданностью и представляет собой новый путь поиска причин аритмий."
В документе Nature Methods описывается новый подход к анализу и картированию белковых сетей, которые управляют реполяризацией сердца — биологическим процессом, нарушаемым при аритмиях.
Объединив эту сеть с результатами, полученными в статье Nature Genetics, исследователи смогли точно определить конкретные гены, участвующие в биологии реполяризации сердца, что было бы сложно решить только с помощью генетики. Этот подход также позволил идентифицировать три генетических варианта, участвующих в аритмиях, которые не были пропущены в более ранних исследованиях.
«Как и люди, гены любят работать в группах, и мы использовали новейшие технологии в геномике и протеомике, чтобы получить рабочую группу генов, участвующих в процессах, которые координируют биение сердца и при сбоях могут вызывать аритмию или внезапную сердечную смерть. ", — говорит Каспер Лаге, доктор философии, из отделения хирургии и аналитической и трансляционной генетики MGH, соавтор статьи о методах природы. «Известно, что передача сигналов калия участвует в реполяризации сердца, но наш сетевой анализ также указал на кальциевый насос и два белка, регулирующих этот насос, как на виновников. Обнаружение того, что передача сигналов кальция также играет роль в реполяризации, было неожиданным и интригующим открытием."
В документе Nature Genetics описан метаанализ исследований общегеномных ассоциаций (GWAS) с участием более 100000 человек, которые идентифицировали 35 общих вариантов расположения вариантов генов — 22 впервые — связанных с изменениями в интервале QT. Выявление ранее неизвестной роли передачи сигналов кальция в интервале QT представляет собой, по словам Ньютона-Чеха, «квантовый скачок в нашей способности изучать одну из основных причин смерти людей с сердечной недостаточностью, которая, как известно, связана с кальцием. аномалии — и важная причина фатальных аритмий, которые возникают как побочный эффект нескольких лекарств."
Команда, написавшая документ Nature Methods, использовала количественную протеомику взаимодействия, которая определяет не только взаимодействие двух белков, но и степень их взаимодействия, для картирования в сердцах мышей сетей белков, кодируемых известными генами реполяризации, и подтвердила эти результаты на яйцах лягушек и у рыбок данио. Объединение этих результатов с анализом GWAS показало, что 12 генов в местах, определенных исследованием Nature Genetics, кодируют белки в сети, описанной в документе Nature Methods, обеспечивая прочную связь между генами, которые, как известно, вызывают редкие синдромы внезапной смерти, и генами, связанными с общие вариации QT-интервала в общей популяции.
«Эти исследования — больше, чем просто сумма их частей, потому что их интеграция протеомных сетей с геномными открытиями катализирует интерпретацию генетических данных для выявления новой биологии, относящейся к опасным аритмиям», — говорит Лаге. «Мы также предлагаем общую методологию интерпретации генетических данных с использованием тканеспецифичных протеомных сетей. Важно отметить, что наш анализ также показывает, что мы можем использовать вычислительные алгоритмы, такие как алгоритм, разработанный Элизабет Россин, соавтором нашей статьи, для функциональной интерпретации крупных исследований генетических ассоциаций.
«Сообщества генетиков во всем мире теперь используют инструменты Элизабет, — добавляет он, — и наше исследование тщательно отслеживает и подтверждает их прогнозы. Это важный результат, потому что продолжающаяся революция в методах секвенирования геномов и картирования генетических вариаций привела к получению огромных объемов генетических данных, и нам нужны масштабируемые вычислительные способы интерпретации этих наборов данных, чтобы направлять биологическое понимание и терапевтическое вмешательство. Наше исследование подтверждает прогнозы, сделанные нашими вычислительными инструментами, тем самым подтверждая их способность обеспечивать понимание молекулярных сетей, нарушенных генетикой, при многих распространенных сложных заболеваниях."