Выводы основаны на подробных исследованиях пяти человек, у которых отсутствует небольшой фрагмент генома и которые страдают загадочным синдромом черепно-лицевых особенностей, аномалиями зрения и задержкой развития.Когда эти наблюдения пациентов были объединены с анализом анатомических дефектов в генетически измененных эмбрионах рыбок данио, исследователи смогли определить вклад конкретных генов в патологию, продемонстрировав мощный инструмент, который теперь можно применить для раскрытия многих других сложных и редких человеческих организмов. генетические условия.Результаты очень важны для генетических заболеваний человека, потому что варианты числа копий (CNV) — фрагменты генома, которые либо отсутствуют, либо существуют в дополнительных копиях, — довольно часто встречаются в геноме. Но их точный вклад в развитие заболеваний трудно определить, потому что CNV могут влиять на функцию многих генов одновременно.
«Поскольку CNV может нарушить работу многих генов, трудно понять, какой из них ответственен», — сказал Николас Катсанис, профессор клеточной биологии, который руководит Центром моделирования заболеваний человека и Целевой группой по неонатальной геномике в Университете Дьюка.В прошлом году Кацанис и его коллеги обнаружили, что они могут отслеживать повторяющиеся варианты числа копий и анализировать последствия каждого нарушенного гена для конкретных особенностей пациентов. Новое исследование идет еще дальше, показывая, что они могут делать это и в более сложных случаях, когда CNV различаются по размеру от одного человека к другому.
В этом случае, по его словам, «у каждого человека есть своя личная делеция или дупликация», что может повлиять на разное количество генов.Исследователи показали, что частично перекрывающиеся микроделеции, обнаруженные у пациентов-людей, включают область, содержащую три гена.
Манипулируя этими генами у рыбок данио, сначала по одному, а затем в комбинации, они смогли связать гены с определенными особенностями человеческого синдрома. Один из первых авторов исследования, постдокторант Кристель Гольцио, вспомнила, каково было впервые увидеть характеристики этих людей, отраженные в их лабораторных рыбках.
«У рыбок данио была колобома», — сказала она, имея в виду отверстия в радужной оболочке или других частях глаза, наблюдаемые у этих пациентов. "Это было ясно". Подобно пациентам с делециями, у эмбрионов рыбок данио также были дефекты почек, маленькие головы и дефекты развития скелета лица.«Это более быстрый, дешевый и эффективный метод изучения и расшифровки вариантов числа копий, а модель рыбок данио выглядит довольно надежной с точки зрения повторения того, что врачи наблюдают у людей», — сказал Гольцио.Результаты также показывают, насколько сложными могут быть последствия вариантов числа копий.
В некоторых случаях аномалии, наблюдаемые как у пациентов, так и у рыб, были связаны с изменениями числа копий отдельных генов, поскольку «дозировка» этого гена варьировалась. В то же время другие характеристики наблюдались только при объединении этих генетических аберраций — закономерность, которую было бы почти невозможно увидеть в исследованиях самих людей.В принципе, исследователи говорят, что теперь они могут изучить роль вариантов числа копий в любом человеческом синдроме, если это состояние связано с особенностями, которые можно измерить у рыб.
«Нам нужно будет изучить множество CNV, чтобы найти границы наших возможностей», — сказал Кацанис. «По мере того, как мы добавляем этот слой вскрытия и интерпретации, у нас будет прогноз, диагноз и начало биологического понимания».