Без предыдущего поражения печени нет поражения легкого
Из пациентов с раком толстой кишки, у которых развиваются метастазы, 40% имеют метастазы сначала в печень, а затем в легкие, всегда в этом клиническом порядке появления. Хотя эта ступенчатая модель поведения была известна, она не была понята на молекулярном уровне.
Исследование показывает, что метастатическое поражение в печени необходимо для последующего метастазирования в легкое, первое, таким образом, становится платформой, с которой клетки подготавливают последующую метастатическую нишу легкого для колонизации.
Первые авторы исследования Елена Уросевич и Хабьер Гарсия-Альбенис являются исследователями с докторской степенью из группы Гомиса, а последний также является аффилированным лицом больницы Клиники Барселоны-IDIBAPS.
Ключ: повысить проницаемость кровеносных сосудов через ПТГЛГ, облегчая колонизацию легких
Исследователи заметили, что метастатические клетки в печени выделяют молекулу под названием ПТГЛГ. Эта молекула воздействует на клетки легочных кровеносных сосудов, которые реагируют на ПТГЛГ, запуская процессы ремоделирования.
Когда опухолевые клетки покидают печень и направляются к легким, они высвобождают больше ПТГЛГ, тем самым дополнительно стимулируя процесс. Это заставляет ранее непроницаемые стенки кровеносных сосудов образовывать промежутки, которые метастатические клетки используют, чтобы проникнуть в легкое и колонизировать его.
"Без сигнала от печени опухолевые клетки вряд ли могли попасть в легкое. С PTHLH клетки, которые колонизировали печень, вооружены системой, которая способствует их активности на удаленном участке, и они могут подготовить нишу, в которой возникнет новое поражение легких. Опухолевые клетки приобретают способность образовывать ПТГЛГ при снижении уровня p38 MAPKinase », — объясняет Роджер Гомис.
Ингибиторы P38 в настоящее время разрабатываются для лечения нескольких видов рака. «Наши результаты показывают, что введение ингибиторов p38 некоторым пациентам с поздними стадиями рака толстой кишки или с установленными метастазами может быть контрпродуктивным и может увеличить приобретение клетками потенциала колонизации легких», — говорит Гомис.
Следует отметить, что у большинства пациентов, у которых развиваются метастазы в печень, не происходит метастазов в легкие, благодаря поддержанию, среди прочих факторов, соответствующих уровней МАР-киназы p38.
Эксперименты прошли валидацию на 284 клинических образцах от пациентов с опухолями толстой кишки II и III стадии.
Это наиболее важные клинические случаи, потому что это пациенты, у которых не развились метастазы, но они могли бы приобрести такую способность. Результаты также были подтверждены на клеточных линиях и моделях мышей.