Исследователи использовали метод, называемый рентгеновской кристаллографией, чтобы узнать точную структуру исходного штамма EV-D68 самостоятельно и при связывании с антивирусным соединением под названием «плеконарил».«Текущие исследования могут привести к разработке лекарств, которые подавляют инфекции, вызванные новейшими штаммами вируса, — сказал Майкл Дж. Россманн, заслуженный профессор биологических наук Университета Пердью, Хэнли.
Молекула, называемая «карманный фактор», находится в кармане защитной оболочки вируса, называемом капсидом. Когда вирус связывается с клеткой человека, карманный фактор выдавливается из своего кармана, что приводит к дестабилизации вирусной частицы, которая затем распадается и высвобождает свой генетический материал, чтобы заразить клетку и воспроизвести себя.
Противовирусное соединение плеконарил также связывается с карманом, подавляя инфекцию.
«Соединение и нормальный карманный фактор конкурируют друг с другом за закрепление в кармане», — сказал Россманн. "Они оба гидрофобны, и им обоим нравится убегать от воды, залезая в карман. Но какой из них выиграет, зависит от самого кармана, фактора кармана и свойств противовирусного соединения."
Результаты подробно описаны в статье, опубликованной в журнале Science.
Автор статьи Юэ Лю, аспирант; Цзю Шэн, технический помощник; Андрей Фокин, Гэн Мэн, Вун-Хи Шин и Фэн Лонг, научные сотрудники постдокторантуры; Ричард Кун, профессор и глава отделения биологических наук Пердью; Дайсуке Кихара, профессор биологических наук и информатики; и Россманн.
«В этой работе мы сосредоточились только на очень оригинальном изоляте EV-D68, который был открыт в 1962 году», — сказал Лю. "Штаммы в текущих вспышках имеют незначительные отличия."
Хотя плеконарил не активен против текущих штаммов EV-D68, протестированных до сих пор, он активен против исходного изолята.
Небольшие изменения в структуре плеконарила, вероятно, приведут к появлению ингибиторов против EV-D68 против более широкого спектра изолятов.
Рост случаев заражения EV-D68 за последние несколько лет показал наличие скоплений инфекций во всем мире. В августе 2014 года среди тысяч детей в США произошла вспышка легких и тяжелых респираторных заболеваний, из которых 1149 случаев были подтверждены как вызванные EV-D68. Вирус также был связан со случайными неврологическими инфекциями и «острым вялым миелитом», который характеризуется такими симптомами, как мышечная слабость и паралич.
Несмотря на то, что EV-D68 представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения во всем мире, вакцины или эффективного противовирусного лечения не существует.
Исследования, проведенные Россманном в сотрудничестве с фармацевтическими компаниями, привели к созданию противовирусных препаратов для других энтеровирусов, таких как риновирусы, вызывающие симптомы простуды. Эти препараты включают плеконарил, который был разработан в 1990-х годах, но не одобрен США.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в первую очередь из-за побочного эффекта, который подвергает женщин, принимающих противозачаточные препараты, риску зачатия.
Исследователи Purdue заинтересовались изучением потенциальной эффективности плеконарила против EV-D68 после того, как в период с 2012 по 2014 год в Калифорнии было зарегистрировано около 20 случаев острого вялого паралича. Из этих случаев два дали положительный результат на EV-D68.
«Это предполагает потенциальную связь EV-D68 с заболеванием, похожим на полиомиелит», — сказал Лю.
Исследователи работают с Центрами по контролю и профилактике заболеваний и изучают эти новые штаммы, чтобы определить их структуру.
«Потребность в эффективном противовирусном препарате для лечения инфекций EV-D68 стала очевидной из-за широко распространенного и большого числа инфекций EV-D68 (в 2014 г.), многие из которых были связаны со значительной заболеваемостью», — сказал Марк А. МакКинли, директор Центра справедливости в отношении вакцин Целевой группы по глобальному здоровью. "Определение структуры EV-D68, о которой здесь сообщил Майкл Россманн и его команда, представляет собой важный шаг в этом направлении. Штамм EV-D68, использованный в исследовании, датируется 1962 годом, и команда Майкла вместе с группой Стива Оберсте из CDC показали, что этот штамм ингибируется плеконарилом в клинически достижимых концентрациях. Тестирование плеконарила против текущих циркулирующих штаммов в CDC показало, что эти штаммы нечувствительны к противовирусному соединению."
МакКинли, который сотрудничает с CDC в усилиях по ликвидации полиомиелита, был ключевой фигурой в сотрудничестве фармацевтических компаний с группой Россманна по открытию и разработке плеконарила.
Как только новые штаммы будут лучше изучены, текущие исследования могут дать соединения, эффективные против этих штаммов.
«Разработка наилучшего соединения для этих новых штаммов займет больше времени, но я надеюсь, что через год или около того у нас что-то получится», — сказал Россманн.
Россманн и Кун, а также команда Дэвида Стюарта в Оксфорде, Англия, работая с группой Цзихэ Рао в Пекине, были одними из первых ученых, которые раскрыли важные детали структуры энтеровируса 71, или EV71, который вызывает заболевания рук, ящура и рта, а также распространен во всем мире.
Хотя это заболевание обычно не приводит к летальному исходу, сообщалось, что вирус вызывает смертельный энцефалит у младенцев и детей младшего возраста, в первую очередь в Азиатско-Тихоокеанском регионе.
В совместных исследованиях Россманна и Куна были изучены структуры вируса в комплексе с рецепторами, которые разрешают проникновение вируса в клетки, и ингибиторы репликации вируса для различных вирусов.
Подобно EV-D68 и EV71, полиовирус является энтеровирусом и входит в большое семейство пикорнавирусов.
Неполиомиелитные энтеровирусы являются распространенными вирусами и вызывают от 10 до 15 миллионов инфекций в Соединенных Штатах каждый год, но, по данным CDC, у большинства инфицированных людей заболевание только легкое, похожее на обычную простуду.