Со временем она уйдет в свою непостижимую вселенную, прежде чем умереть 9 апреля 1906 года.Трагический случай Огюста Детера мог бы исчезнуть в тайне истории болезни, если бы не следующий факт: ее врач, Алоис Альцгеймер, тщательно обследовал ее состояние здоровья, в том числе иссеченный мозг, и обнаружил характерные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. характеристика ее болезни. Огюст Детер был первым человеком, у которого была диагностирована болезнь Альцгеймера.Сегодня общество столкнулось с эпидемией болезни Альцгеймера, от которой только в США страдает около 5 миллионов человек.
По прогнозам Центров по контролю и профилактике заболеваний, к середине века их число увеличится до 14 миллионов. Из 10 ведущих смертельных заболеваний болезнь Альцгеймера остается единственной, которую нельзя предотвратить, вылечить или вылечить.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Alzheimer’s and Dementia, Диего Мастроени, Пол Коулман и их коллеги из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний ASU-Banner (NDRC) и Центра биодизайна биоэнергетики исследуют роль митохондрий в патологии болезни Альцгеймера. Митохондрии выступают в качестве энергетических центров клеток и имеют решающее значение для здоровья и болезней.Исследование основано на более ранней работе, предполагающей, что генные мутации, влияющие на функцию митохондрий, могут иметь решающее значение в развитии — и безжалостном прогрессировании — болезни.
«Возрастные нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, прогрессируют в течение длительного периода времени, прежде чем они станут клинически очевидными. Самые ранние физиологические и молекулярные явления в значительной степени неизвестны», — сказал Мастроени. «Результаты нашей лаборатории выявили ранние изменения экспрессии в кодируемых ядром, но не кодируемых митохондриями мРНК, происходящие в возрасте около 30 лет, что дает нам представление о том, что, как мы подозреваем, является одним из самых ранних клеточных изменений в прогрессировании болезни Альцгеймера».Результаты нового исследования показывают, что определенные классы генов, связанных с дыханием митохондриальных клеток, демонстрируют сниженные уровни экспрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с нормальными пациентами.В исследовании также изучается экспрессия генов у субъектов, мозг которых демонстрирует промежуточный уровень заболевания, известный как легкие когнитивные нарушения.
Здесь наблюдается противоположный эффект, когда соответствующие гены демонстрируют повышенный уровень экспрессии. Авторы предполагают, что это наблюдение может указывать на какой-то компенсаторный механизм в мозге, пытающийся предотвратить болезнь на ранних стадиях.Кроме того, исследование предполагает, что восстановление определенного набора поврежденных генов, связанных с функцией митохондрий и расположенных в ядерной ДНК клеток, может предложить многообещающую стратегию для остановки развития болезни.Нападение на личность
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции — это прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга. Хотя это разрушительное заболевание обычно ассоциируется с пожилыми людьми, в настоящее время считается, что оно возникло гораздо раньше, проникая в нервную систему за десятилетия до появления клинических симптомов. Действительно, самым большим препятствием на пути к успешному лечению болезни Альцгеймера является тот факт, что болезнь обычно не распознается до тех пор, пока ее прогресс непоправимо разрушит мозг.
Заболевание часто начинается с легкой потери памяти, которая может мешать нормальному разговору. Хотя пожилой возраст остается ведущим фактором риска развития болезни Альцгеймера, некоторые люди также имеют генетическую предрасположенность. Другие факторы риска включают высокий уровень холестерина, сердечные заболевания, инсульт и высокое кровяное давление.
Сегодня болезнь Альцгеймера занимает пятое место среди причин смерти взрослых в возрасте 65–85 лет.Несмотря на все более выраженные последствия деменции, окончательный диагноз болезни Альцгеймера обычно требует патологоанатомического исследования ткани мозга и выявления двух стереотипных симптомов, известных как бляшки и клубки. Совсем недавно новая технология визуализации позволила исследователям обнаруживать эти симптомы в живом мозге, хотя Коулман осторожно подходит к их интерпретации:«Хотя бляшки и клубки остаются окончательным невропатологическим признаком болезни, бляшки вообще не коррелируют со степенью когнитивных нарушений при [болезни Альцгеймера], а клубки коррелируют лишь незначительно», — сказал он. «Мы также знаем, что бляшки и клубки — это поздние участники каскада событий, вызывающих слабоумие [болезни Альцгеймера]».
Считается, что на болезнь Альцгеймера приходится 60-70 процентов случаев деменции. По мере прогрессирования болезни симптомы становятся более серьезными, включая снижение языковых способностей, физическую дезориентацию и изменения в поведении, часто связанные с уходом из семьи и общества. Со временем функции организма утрачиваются, что в конечном итоге приводит к смерти.
Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера варьируется, но обычно от трех до девяти лет после постановки диагноза.Быстрая энергияМитохондрии — мембранные органеллы, обнаруженные во всех эукариотических организмах, — часто называют электростанциями клетки. Посредством процесса, известного как окислительное фосфорилирование, они производят большую часть химической энергии клетки в форме аденозинтрифосфата или АТФ.
Митохондрии не только обеспечивают клеточную энергию, но и участвуют в передаче сигналов, клеточной дифференцировке и гибели клеток, а также в клеточном росте и поддержании клеточного цикла.Поскольку митохондрии играют такую важную роль в клетке, дисфункция митохондрий связана с широким спектром заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, аутизм, шизофрению, биполярное расстройство, эпилепсию, инсульт, болезнь Лу Герига и диабет, а также формы деменции, включая болезнь Альцгеймера. .Неудивительно, что дефекты митохондриальной функции более серьезно влияют на энергоемкие системы органов в организме, особенно мышцы, желудочно-кишечный тракт и мозг — орган, составляющий всего 2 процента веса человека, при этом потребляя 20 процентов общего энергетического бюджета организма. .Митохондрии уникальны среди органелл клетки, поскольку они обладают собственной ДНК, отличной от ДНК, содержащейся в ядре клетки. Такое странное положение вещей связано с эволюцией митохондрий. Митохондрии произошли от свободноживущих бактерий, колонизировавших другие клетки около 2 миллиардов лет назад.
После включения в ядросодержащие клетки эти эндосимбионты, как их называют, утратили большую часть своего первоначального механизма, но сохранили свой собственный набор ДНК.Считается, что помимо роли митохондриальной дисфункции в заболевании, постепенная деградация целостности митохондрий играет центральную роль в нормальном процессе старения.Сломанные геныВ текущем исследовании изучается ткань гиппокампа, структура, имеющая решающее значение для памяти и серьезно пострадавшая от развития болезни Альцгеймера.
Используя технологию микрочипов, авторы исследовали ткань гиппокампа стареющей когорты: 44 нормальных мозга в возрасте от 29 до 99 лет, 10 — с легкими когнитивными нарушениями и 18 — с болезнью Альцгеймера.Экспрессия генов была исследована для двух наборов генов, один из которых кодирует митохондриальную ДНК, а другой — в ядерной ДНК.
Оба набора генов кодируют белки, связанные с митохондриальным комплексом, необходимым для окислительного фосфорилирования (OXPHOS), производящего энергию в форме АТФ для клетки.Интересно, что в то время как сами митохондриальные гены в значительной степени не пострадали, ядерные гены, связанные с комплексом OXPHOS, претерпели значительные модификации в зависимости от исследуемых тканей. Данные микроматрицы выявили существенное подавление ядерно-кодируемых генов OXPHOS в ткани Альцгеймера, что также было обнаружено в нормально стареющем мозге.
Однако те же гены активировались в случае легкого когнитивного нарушения, предшественника болезни Альцгеймера. Авторы предполагают, что этот эффект может быть связан с компенсаторным механизмом в мозге в ответ на раннюю патологию.Полученные данные согласуются с более ранней работой, в которой установлено, что накопление бета-амилоида (A?) В нейронах, что является признаком болезни Альцгеймера, напрямую связано с митохондриальной дисфункцией.
Выраженный эффект на кодируемые ядром, но не кодируемые митохондриями гены OXPHOS может указывать на нарушения в транспорте молекул от ядра клетки к митохондриям.«Наша работа с митохондриями дает надежду на появление надежного маркера на более раннем этапе развития болезни, который более тесно коррелирует со степенью деменции, чем текущая диагностика бляшек и клубков», — сказал Коулман.Точные механизмы снижения митохондрий при старении и болезни Альцгеймера еще предстоит выяснить, и они будут в центре внимания продолжающихся исследований.
Исследование предполагает, что методы лечения, направленные на восстановление функции кодируемых ядром генов OXPHOS, могут открыть новые захватывающие возможности для лечения болезни Альцгеймера.